有自身免疫性疾病不可以用免疫抑制剂？肝移植后复发患者可以用吗？ / 四六文摘

随着免疫检查点阻滞剂(ICBs)在不同癌症类型中的成功应用，目前有大量研究对肝癌患者应用ICBs进行单独或联合治疗取得了成功，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗以及“O+Y”双免疗法，此外，基于IMbrave 150研究的优异结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗也获批肝癌一线治疗。虽然免疫检查点抑制剂在肝癌治疗领域有了如此大的突破，但出于对安全性的考虑或潜在有效性的不足，一些患者可能不是免疫治疗的理想适用者。

接下来，我们就带大家看一下ICBs在有自身免疫性疾病、炎症性肠病（IBD）或实体器官移植史的患者中的安全性。有实体器官移植史的患者，严重或控制不良的自身免疫性疾病，或复杂的IBD患者不应该接受基于免疫检查点阻断剂(ICB)的治疗方案，这是出于相当大的安全性考虑。此外，也有研究发现，在Wnt/β-连环蛋白激活或非酒精性脂肪性肝病相关性HCCs患者中，ICBs的疗效可能较低，但这类患者不应拒绝免疫治疗，因为对其疗效的担忧仅是基于初步研究证据。

自身免疫性疾病（AID）

ICBs可引起自体免疫介导的不良事件(irAEs)，其发病机制和组织学特征可能与自身免疫性疾病相似。根据受影响的器官不同，这些症状可能是严重的、不可逆的，甚至是致命的。HCC患者可能伴有肝胆AID【如自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆道胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)】，这些都是肝细胞癌已知的危险因素。基于对严重免疫激活和疾病恶化的担忧，存在AID的患者通常被排除在临床试验之外。因此，关于AID的患者接受ICBs安全性的数据是有限的，而且仅限于病例报告和回顾性队列。

1、真实世界横向研究：AID并未增加3/4级irAEs的发生率

研究共纳入751例患者，85例患者(11.3%)有早期AIDs，进一步分化为临床活跃(17.6%)和非活跃(82.4%)。在存在AIDs的患者中，任何级别的irAEs发生率均显著高于无AIDs的患者(65.9% vs. 39.9%)。多因素分析显示，非活跃(p = .0005)和活跃的既往AIDs(p = .0162)、女性(p = .0004)和ECOG评分<2 (p = .0030)均与任何级别irAEs较高的发生率显著相关。但值得注意的是，各组间3/4级irAEs和客观有效率差异无统计学意义，存在AIDs与无进展生存期和总生存期无显著相关。

2.REISAMIC研究：不良反应发生增加，疗效与无AIDs患者相当

在一项前瞻性REISAMIC研究中，分析了既往存在AIDs与无不良反应生存、总生存和最佳客观反应率之间的关系。共入组45例存在AID的患者。研究结果表明，20名患者(44.4%)表现出至少一个irAE，其中11名患者的不良反应与AID有关。20例出现irAE患者中有15例维持抗PD-1抗体治疗。存在AID患者的无不良反应生存期低于无AID的患者（5.4 vs 13个月，P=0.00021），但在总生存（P=0.38）和客观反应率（P=0.098）方面，是否存在AID并无显著差异！

3、不良反应发生率与临床试验相似，停药率较低

研究人员回顾性地收集了患者的临床病理数据，以及接受PD-1或PD-L1抑制剂单一治疗的患者的AID病史，共入组56例患者。在治疗开始时，18%的患者有活跃的AID症状，20%的患者接受免疫调节药物的治疗AID。共有55%的患者免疫相关不良事件(irAE)。13名患者(占整个队列的23%)出现AID加重，其中4名患者需要全身皮质类固醇治疗。免疫相关不良事件21例(38%)，其中74%的患者为1/2级，8例患者需要皮质类固醇治疗免疫相关不良反应，PD-(L)1治疗在8例(14%)患者中永久停止。所有患者对免疫治疗的总体反应率为22%。

4、免疫治疗毒性反应可控，并可得到临床获益

研究入组了52名存在AID的患者，接受PD-1治疗，客观有效率为33%，mPFS为6.2个月。20例(38%)患者出现需要免疫抑制的AID爆发，其中7/13为类风湿关节炎，3/3为风湿性多肌痛，2/2为干燥综合征，2/2为免疫血小板减少性紫癜，3/8为银屑病。只有2(4%)名患者因AID发作而停止治疗。另外有15(29%)名患者出现irAEs，其中4(8%)名患者停止了治疗。没有出现与治疗相关的死亡。

综上所述，在存在AID的患者中irAEs的发生率似乎比没有AID的患者要高，通常可以用类固醇或其他免疫抑制剂处理，只有少数患者需要永久停用ICBs。在反应率和生存率方面，存在AID似乎与较差的结果没有关系。然而，关于ICBs在有严重的神经、神经肌肉或肝胆疾病患者中的安全性的数据非常有限，因此，在这些患者中，恶化可能是致命的。考虑到临床获益和潜在的风险，患者在使用ICBs前应先进行多学科会诊。存在以下情况时，避免使用ICBs，首选TKIs：(1)当AID再激活可能危及生命时，(2)神经或神经肌肉障碍患者，(3)AID控制不良或需要使用高剂量免疫抑制剂治疗的患者。

器官移植

肝移植是早期HCC患者一种潜在的治疗选择，然而，大约8%~21%的患者会经历HCC复发，这取决于肿瘤的大小和数量，以及生物因素如甲胎蛋白。肝移植后复发的HCC被认为是一种全身性疾病。因此，这些患者经常接受全身治疗。回顾性数据表明，TKIs如索拉非尼和瑞戈非尼对这些患者是安全的，疗效中等。然而，在已有实体器官移植的患者中使用ICBs存在相当大的担忧，用ICBs增强免疫系统可能导致器官排斥，同时免疫抑制治疗可能会影响ICBs的疗效。由于既往有器官移植史的患者通常被排除在研究ICBs的临床试验之外，关于它们在移植受者中的使用的数据主要来源于病例报告。

1、器官移植后使用CTLA-4相较于PD-1更安全

一项回顾性研究总结了14例已发表的接受肝移植治疗恶性肿瘤的患者复发后接受ICBs治疗的疗效和安全性。研究结果显示，4例（29%）患者有客观反应。4名患者(29%)经历了器官排斥反应，其中3名患者(21%)死亡。使用PD-1治疗的患者出现了所有4种排斥反应，而使用抗CTLA-4治疗的3例患者均未出现移植物排斥反应。

2、临床获益的同时，器官排斥反应不容小觑

一项最大规模的系统综述，确认并分析了总计83个已发表的病例。最常见的癌症类型是黑色素瘤(55%)、HCC(14%)和皮肤鳞状细胞癌(12%)。大多数患者有肾移植史(64%)，29%和7%分别有肝移植史和心脏移植史。三分之二的患者接受了抗PD-1治疗，15.7%接受了抗CTLA-4治疗，10.8%接受了联合治疗。

研究结果表明，39.8%的患者发生同种异体排斥反应，71.0%的患者出现终末期器官衰竭。据报道，48名患者的死亡原因中，19%死于器官排斥。患者的中位总生存期为36周。总的来说，28%的患者对ICB治疗有反应，19%的患者仍然存活，没有排斥和肿瘤进展的迹象。

总之，约三分之一有实体器官移植史的患者对ICB治疗有反应。然而，他们有发生同种异体移植排斥反应的高风险，这种排斥反应会导致大多数患者的终末期器官衰竭，而且往往是致命的。因此，根据目前的证据，在器官排斥可能危及生命和器官替代治疗不可行的移植受者(如肝脏)中，ICBs是禁忌的。由于索拉非尼和瑞戈非尼对于肝移植后复发的HCC患者似乎是安全的，TKIs或潜在的抗VEGFR抗体是这类患者的首选药物。

炎症性肠病（IBD）

IBD常与肝胆疾病相关，包括PSC、自身免疫性肝炎/PSC重叠综合征、PBC和非酒精性脂肪肝(NAFLD)，其中一些可以直接或因肝硬化间接导致胆道癌或HCC。因此，一些肝癌患者可能会同时患有IBD。IBD患者如果用ICBs治疗，也可能增加疾病爆发或严重GI AEs的风险。虽然CTLA-4似乎对肠道稳态更重要，但PD-1/PD-L1信号通路对肠道耐受也至关重要，因为其阻断会导致小鼠模型中CD8+ T细胞介导的自身免疫性肠炎，免疫介导的小肠结肠炎和腹泻是ICBs患者常见的副作用。

在一个小系列的研究中，6例接受伊匹木单抗 (抗CTLA-4)治疗的患者中，有2例报告IBD加重或结肠炎，34例接受抗-PD-(L)1抗体治疗的患者中没有报告IBD加重。在另一项回顾性研究中，14名伴有IBD的患者接受了针对PD-(L)1 (n=13)或CTLA-4 (n=1)的ICBs治疗，7名患者(50%)出现严重的(3 -4级)不良反应，还有5名患者(36%)由于免疫毒性而永久停用ICBs。

1、伴有IBD患者接受ICIs治疗后胃肠道不良反应发生率增加

最近发表的一项多中心研究调查了102例原发性IBD患者使用ICBs的情况。患者接受PD-(L)1 (n=85)或CTLA-4 (n=7)抗体或两者联合治疗(n=10)。43例(42%)患者未接受针对IBD的治疗。伴有IBD患者的GI AE发生率高于无IBD患者(41% vs 11%，p<0.001)。IBD患者出现的胃肠道不良反应包括21例(21%)3级或4级腹泻。4例患者出现结肠穿孔，其中2例需要手术。未记录与胃肠道不良事件相关的死亡。单变量分析表明，抗CTLA-4治疗与胃肠道不良事件风险增加相关(P = .037）；但多变量分析未显示出显著性差异(P = .058)。

综上所述，ICBs在IBD患者中的应用的数据有限，证据水平低。ICBs治疗即使在IBD疾病已得到控制的病人身上也会增加胃肠道不良反应发生风险。在IBD患者中，ICBs治疗与较高的胃肠道不良反应发生率和结肠穿孔率有关。对于IBD患者，建议改用维多珠单或抗TNF-α（托法替尼或优特克单抗）治疗。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

NAFLD是世界上最常见的肝脏疾病，估计全球患病率为25%。NAFLD患者的HCC发病率较低(0.44/1000人年)，但在已经发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患者中，HCC发病率增加了10倍以上(5.29/1000人年)。

在病理生理上，NAFLD改变了局部免疫微环境，导致抗肿瘤CD4+ T细胞减少，诱导CD8+ T细胞、自然杀伤T细胞和Th17细胞的促肿瘤作用，这可能对免疫治疗的疗效有影响。事实上，对CheckMate 459 III期试验的亚组分析表明，纳武利尤单抗对于非病毒病因的HCC患者的OS效果较差(HR 0.95;95%CI 0.74 ~ 1.22)。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合应用于非病毒性HCC患者也有类似的结果(HR 0.91;95%CI 0.52 ~ 1.60)。为了更好地了解阿特唑珠单抗/贝伐珠单抗在这一患者群体中的疗效，需要进行前瞻性评估。

Wnt/β-连环蛋白激活

到目前为止，还没有生物标志物可以预测HCC对免疫治疗的反应或耐药性。PD-L1在其他实体肿瘤中已建立的生物标志物的肿瘤表达未能预测HCC中纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的反应。其他潜在的生物标记，包括高肿瘤突变负荷或微卫星不稳定性，由于它们在HCC中的低发生率而不太有用。

新出现的证据表明，激活的Wnt/β-连环蛋白信号在跨多种癌症类型的非T细胞浸润(“冷”)肿瘤中富集，可能与免疫治疗的原发性耐药性有关。以免疫细胞浸润和免疫检查点分子表达为特征的免疫类肿瘤可能是免疫治疗的最佳候选者，而免疫排斥类肿瘤表现出激活的Wnt/ β-连环蛋白信号，瘤内T细胞缺乏。因此，他们可能对ICBs不敏感。这一假设得到了临床前和临床数据的支持：在小鼠HCC模型中，连环蛋白通路的上调与免疫逃逸和抗PD-1治疗失败有关；在一小批接受ICBs治疗的HCC患者中(n=31)， Wnt/β-连环蛋白激活突变的肿瘤(n=10)对ICBs耐药，导致PFS和OS较差。

综上所述，激活的Wnt/β-连环蛋白信号通路与T细胞浸润的缺乏相关，而T细胞浸润是PD-(L)1抗体的主要靶点。如果这一观点在大型前瞻性研究中得到证实，这将对一线使用阿特唑珠单抗和贝伐珠单抗产生影响，也需要在未来研究ICBs的试验设计中加以考虑。另一个需要考虑的问题是，这些“冷”肿瘤是否可以转变为“热”肿瘤，从而使它们对ICBs敏感。