2019年末丨胆管癌三项最新靶向免疫研究 / 四六文摘

随着2019APPLE、2019ESMO等大会的召开，胆管癌研究热潮掀起。外网杂志不断更新胆管癌的前沿研究，小编列举最近的三项重磅研究，供医患读者参考。

仑伐替尼联合PD1治疗胆道癌，DCR达88.5%，PD-L1阳性和TMB-H患者的生存获益显著

赵海涛教授在2019ESMO大会上报道了一项在晚期经过多线治疗后，仍在进展的胆系肿瘤患者中的多中心、回顾性、真实世界研究。旨在评估仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期胆道癌（BTC）的疗效和耐受性。

在疗效方面，患者ORR可达30.8%，DCR高达88.5%，mPFS为5个月，mOS为11个月。

本研究发现的亮点是PD-1表达>5%（PD-L1阳性）的患者，其总生存期（OS）、无疾病生存期（PFS）均可获益。与PD-1表达<5%（PD-L1阴性）的患者比，PDL1阳性患者的mPFS（8.0 vs 4.5个月，p=0.001）、mOS（20.5 vs 11.0个月，p=0.005）存在显著性差异，可延长患者生存期。

在TMB方面，如果TMB正处在12 Mut/ Mb，即TMB高的患者，其OS和PFS也存在生存优势（如下所示）。在研究中，我们还发现与BTC预后相关的临床指标，如淋巴结和肺部转移是PFS的影响因素，这类患者的生存时间明显低于未转移患者。可见未来的临床研究需要考虑转移性BTC患者的治疗合理性，进一步进行循证医学验证。

在安全性方面，常见不良反应为疲劳，高血压，甲状腺功能减退，食欲变差以及转氨酶升高等，经对症处理，患者可耐受。

IDH1抑制剂降低胆管癌患者疾病进展风险63%，DCR为53%

近日，Agios Pharmaceuticals公司在ESMO大会上公布了该公司的IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。Tibsovo显著提高患者的无进展生存期（PFS），将患者疾病进展或死亡风险降低63%。该公司计划在年底之前递交补充新药申请（sNDA）。

在名为ClarlDHy的全球性随机3期临床试验中，接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的胆管癌患者（携带IDH1基因突变）被分为两组，一组接受Tibsovo的治疗，另一组接受安慰剂治疗。截至2019年1月31日，124名患者入组Tibsovo组，61名患者入组安慰剂组。

试验结果表明，Tibsovo组中位无进展生存期（PFS）为2.7个月，安慰剂组为1.4个月（HR=0.37， 95% CI：0.25-0.54，p<0.001）。Tibsovo组患者6个月的无进展生存率为32%，12个月无进展生存率为22%。Tibsovo组的疾病控制率达到53%，对照组为28%。

Tibsovo组的中位OS为10.8个月，优于安慰剂组的9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。如果假设安慰剂组中的部分患者没有换为接受Tibsovo治疗，模型分析显示安慰剂组的中位OS为6个月（HR=0.46，95% CI：0.28-0.75，p<0.001）。

FGFR抑制剂pemigatinib后线治疗胆管癌，ORR达36%

在FIGHT-202二期研究中纳入了经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者，分为3个队列：A是FGFR2融合/重排，B是其他FGFR突变，C是非FGFR突变，都用pemigatinib治疗。共分析了145例患者的疗效，其中队列A的疗效最好。

15%的肝内胆管癌中发现有FGFR2融合/重排，这部分患者的ORR 为36% （包括2.8%的CR率），DCR为 82%，中位DoR（疗效持续时间）为7.5m个月。结果非常亮眼。队列A（FGFR融合/重排）的中位PFS为 6.7 个月，中位OS为21.1个月，同样远超队列B和C。

首席研究员Arndt Vogel教授表示，15%的肝内胆管癌患者有FGFR2融合/重排，pemigatinib有希望成为这类患者的可行治疗选择。历史研究的ORR在6%-7%，在本研究中，FGFR2融合/重排患者的应答率为35.5%，非常显著。根据这些数据，研究人员已经启动了一项III期研究，比较初治的FGFR2融合/重排患者用pemigatinib与当前一线标准的吉西他滨和顺铂。

参考文献：

1.Phase 3 ClarIDHy Update at ESMO. Retrieved September 30, 2019, from http://investor.agios.com/static-files/49221817-1993-46d7-863b-e6c6483a5a07

2.https://www.onclive.com/web-exclusives/fgfr2-is-promising-second-line-target-in-cholangiocarcinoma

3.2019ESMO