新型吉西他滨“抗癌力”升级，用于胆管癌与卵巢癌

FDA 已授予一流核苷酸类似物 NUC-1031（Acelarin）快速通道指定，用作晚期胆管癌患者一线治疗的潜在选择。

NUC-1031代表了一类旨在克服吉西他滨耐药机制的新型抗癌药物。该药剂由吉西他滨和氨基磷酸酯部分组成；该部分的添加改变了试剂的化学性质，允许分子独立于核苷转运蛋白进入癌细胞。该分子不会被脱氨酶分解，并提供预活化形式的吉西他滨。已发现 NUC-1031 的血浆稳定性高于吉西他滨，分别为 8.3 小时和 1.5 小时；dFdCTP 的细胞内水平增加，dFdCTP 是一种活性抗癌代谢物和毒性较小的代谢物。

作为 3 期 NuTide:121 试验 的一部分，该药物目前正在与顺铂联合，对比吉西他滨和顺铂联合用于晚期胆道癌患者的一线治疗。3 期研究中招募了 418 名可评估的患者，预计这将能够在 2022 年上半年进行首次中期分析。这有可能加快NUC- 1031在美国批准，作为胆道癌患者第一个获批的一线治疗选择。

为了有资格参加 3 期试验，患者需要先前未接受过治疗的，组织学或细胞学证实的局部晚期、不可切除或转移性胆道腺癌。患者还需要年满 18 岁或以上，预期寿命为16周以上，ECOG 体能状态为 0 或 1，胆汁引流可接受且无持续感染证据。该试验的主要终点是总生存期和客观缓解率 (ORR)，关键次要终点包括无进展生存期、缓解持续时间、安全性、药代动力学和生活质量。

此前，根据 PRO-105 2 期试验的初步结果，NUC-1031 被发现在预先接受多种治疗的铂类耐药卵巢癌患者中具有早期临床活性。

这项随机、开放标签、两部分的 PRO-105 试验旨在确定 NUC-1031 在接受 3 线或更多线化疗的铂耐药卵巢癌患者中的剂量。该试验招募了大量预先治疗的患者，这些患者接受了中位数为 5 线治疗的患者，其中 72% 在进入研究时至少有 1 种合并症。针对BRCA1/2突变状态以及已接受的先前化疗线数对随机化进行分层。主要终点是所选剂量水平 500 mg/m2 或 750 mg/m2 的 ORR。DOR、无进展生存期、总生存期、药代动力学和患者报告的结果是试验的次要终点。

在 45 名可评估的患者中，NUC-1031 单一疗法在 1 名患者中引起了完全缓解，在 2 名患者中引起了部分缓解，16 名接受该药物的患者病情稳定。在接受 2 个或更多周期 NUC-1031 治疗的 23 名患者中，确认的客观缓解率为 13%，疾病控制率为 83%。

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