ESMO 2021 再添新证！高复发风险HER2阳性激素受体阳性乳腺癌：奈拉替尼强化辅助治疗显著获益...
根据HERA研究[1]，HER2阳性早期乳腺癌术后完成1年曲妥珠单抗辅助治疗，如果继续用曲妥珠单抗延长辅助治疗，生存获益不大。不过，奈拉替尼改变了这个金标准。奈拉替尼是人类表皮生长因子受体（HER1、HER2、HER4）酪氨酸激酶的小分子、可口服、不可逆抑制剂，还可抑制雌激素受体信号传导。
ExteNET研究[2,3]证实，对于HER2阳性早期乳腺癌术后患者，完成1年曲妥珠单抗辅助治疗后，再用1年奈拉替尼强化辅助治疗与安慰剂相比，2年、5年浸润病变或死亡风险分别低33%、27%，2年、5年无远处转移生存率分别为93.9%比91.6%、90.2%比87.7%，其中激素受体阳性亚组患者获益较多。
2021年9月16日，作为欧洲最负盛名和最有影响力的肿瘤学会议之一，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了奈拉替尼用于HER2阳性激素受体阳性早期乳腺癌术后高复发风险患者的疗效探索分析，以及奈拉替尼用于强化辅助治疗对患者生活质量影响的真实世界研究设计，为奈拉替尼的临床实践提供了更多循证医学支持。
ExteNET研究探索分析[4]
（摘要号：139P）
虽然随机临床试验通常入组普通和有代表性的患者人群，但是临床决策越来越关注某类患者的特征。因此，ExteNET研究探索分析主要评估了1056例（79%）高复发风险（II～III期、淋巴结阳性、术前新辅助治疗后未获病理完全缓解）HER2阳性激素受体阳性乳腺癌患者完成曲妥珠单抗辅助治疗后继续用1年奈拉替尼的2年和5年无浸润病变生存。
结果，奈拉替尼与安慰剂相比：
2年浸润病变或死亡风险低48%（风险比：0.52，95%置信区间：0.32～0.84）
5年浸润病变或死亡风险低39%（风险比：0.61，95%置信区间：0.42～0.88）
值得注意的是，对于2年和5年无浸润病变生存的研究终点而言，未见风险类别、激素受体状态与奈拉替尼之间存在显著相互影响。
其中，对于新辅助治疗后未获病理完全缓解患者，奈拉替尼与安慰剂相比：
2年浸润病变或死亡风险低34%（风险比：0.66，95%置信区间：0.31～1.33）
5年浸润病变或死亡风险低36%（风险比：0.64，95%置信区间：0.35～1.14）
8年总死亡风险低56%（风险比：0.44，95%置信区间：0.20～0.89）
因此，该研究探索分析结果表明，对于原发肿瘤较大、淋巴结阳性、新辅助治疗后病理未完全缓解的HER2阳性激素受体阳性乳腺癌患者，完成1年曲妥珠单抗辅助治疗后，继续用1年奈拉替尼强化辅助治疗可显著获益。
ELEANOR真实世界研究[5]
（摘要号：200TiP）
ELEANOR是首个在真实世界中利用CANKADO观察奈拉替尼用于德国、奥地利和瑞士人群的非干预研究，计划入组200例女性患者，主要终点为患者对奈拉替尼的依从性，次要终点为患者病变特征、既往抗HER2用药史（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）、奈拉替尼剂量、并发症、复发情况、安全性及生活质量。
CANKADO是为帮助医患沟通而开发的应用程序，可选择不同的模块，包括生活质量记录（欧洲生活质量5项5级问卷和腹泻问卷）以及健康状况和症状连续记录。截至2021年5月3日，已从42个研究点（包括医院和诊所）入组患者116例，期待最终随访结果。
研究设计
专家点评
廖宁教授
（广东省人民医院肿瘤中心乳腺科行政主任、美国肿瘤外科医师协会国际理事会理事、国际前哨淋巴结学会国际理事会理事、美国国家综合癌症网络乳腺癌临床实践指南中文版专家组成员、圣加仑国际早期乳腺癌指南中文版专家组成员、国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员、国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常务委员、中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务委员、广东省女医师协会乳腺癌专业委员会主任委员、广东省药学会乳腺科用药专家委员会主任委员）
根据2020年GLOBOCAN最新数据[6]，乳腺癌已超越肺癌，成为全球发病率最高的恶性肿瘤。在乳腺癌中约有20%～30%的患者表现为HER2阳性，50%的患者HER2阳性与激素受体阳性并存。HER2阳性乳腺癌具有易复发、易转移的特点，经曲妥珠单抗治疗后，仍有20%的早期患者会出现复发转移[7]。
对于早期乳腺癌的辅助治疗，奈拉替尼强化辅助治疗的多中心随机双盲安慰剂对照III期研究ExteNET结果证实，相较于安慰剂组，在完成1年曲妥珠单抗辅助治疗后再予以奈拉替尼强化辅助治疗1年，可显著提高2年无浸润病变生存率（93.9%比91.6%）和5年无浸润病变生存率（90.2%比87.7%）。其中，激素受体阳性与阴性患者相比，获益更加明显。在2021年ESMO大会上，进一步评估了高复发风险的HER2阳性激素受体阳性早期乳腺癌奈拉替尼强化辅助治疗的疗效，结果显示奈拉替尼使高复发风险患者的2年浸润病变或死亡风险低48%，5年浸润病变或死亡风险低39%，与总体人群获益一致。本次探索性分析结果证实了奈拉替尼无论是用于HER2阳性早期乳腺癌患者，还是用于高复发风险的HER2阳性激素受体阳性早期乳腺癌患者，均能够有效降低浸润病变或死亡风险，延长患者生存。
另外，ExteNET研究的安全性结果显示，奈拉替尼最常见的不良反应为腹泻。奈拉替尼强化辅助治疗第1个月内，患者健康相关生活质量出现短暂下降（与腹泻相关），之后逐渐恢复，可见奈拉替尼长期耐受性良好。为了进一步探索真实世界患者对奈拉替尼的依从性以及观察真实世界奈拉替尼的应用情况（包含既往用过帕妥珠单抗及T-DM1），本次ESMO大会同时报道了一项正在开展的真实世界非干预研究，目前已经入组116例患者，期待随访结果的公布，为奈拉替尼在真实世界的应用提供更多参考。
从单靶到双靶，HER2阳性早期乳腺癌的升阶梯治疗已成为目前临床标准治疗方案，而在强化辅助治疗方面，奈拉替尼无论是在疗效还是在安全性均有优异的表现，同时在淋巴结阳性、激素受体阳性和新辅助治疗后未获病理完全缓解的亚组患者中，均可显著降低患者的复发风险。目前，奈拉替尼用于HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗已经获得了美国国家综合癌症网络、美国临床肿瘤学会、欧洲肿瘤内科学会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会等国内外权威机构指南的一致推荐。相信随着越来越多的相关临床研究数据的公布，奈拉替尼将造福更多的乳腺癌患者。
相关链接
参考文献
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Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al; ExteNET Study Group. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(3):367-377.
Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al; ExteNET Study Group. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1688-1700.
Cognetti F, Di Cosimo S, Bruzzi P, et al. 139P - HER2 /HR breast cancer patients at high risk of relapse derive benefit from extended adjuvant treatment with neratinib: An exploratory analysis from ExteNET study. Ann Oncol. 2021;32(S5):S420.
Harbeck N, Lüftner D, Breitenstein U, et al. 200TiP - ELEANOR: A multi-national, prospective, non-interventional study (NIS) in patients with human epidermal growth factor receptor (HER2) positive, early breast cancer (eBC) observing real-life extended adjuvant treatment with neratinib and concurrent use of the eHealth solution CANKADO. Ann Oncol. 2021;32(S5):S444.
Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.
Echavarria I, López-Tarruella S, Márquez-Rodas I, et al. Neratinib for the treatment of HER2-positive early stage breast cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2017;17(8):669-679.