ACR 2020：治疗强直性脊柱炎，JAK抑制剂临床试验交出满意答卷

导语：最新：JAK抑制剂或成AS治疗新利器！

2020年美国风湿病学会（ACR）年会上，JAK抑制剂托法替布，在一项治疗活动性强直性脊柱炎（AS）成人患者的Ⅲ期临床试验中达到主要和关键性次要终点，为其在美国食品药品监督管理局（FDA）获批第5个适应证——AS提供可能！

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风湿免疫性疾病的治疗

迎来小分子靶向时代

近年来，JAK抑制剂的出现，为风湿免疫性疾病的治疗带来了新思路，也使风湿免疫性疾病跨入全新时代。在人体内，不同细胞因子传导通路各不相同。目前已知与免疫相关的细胞通路有几十种，其中JAK-STAT是介导细胞因子数目最多的一条信号通路，主要介导Ⅰ/Ⅱ型细胞因子的传递^[1]。因此，阻断JAK通路可阻断复杂调控网络中多种关键细胞因子，达到抑制炎症、缓解疾病的效果。

枸橼酸托法替布（商品名：尚杰^®）作为首个获批上市的JAK抑制剂，已经在FDA获批四种适应证，其中包括类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、溃疡性结肠炎（UC），和2岁以上多关节型幼年特发性关节炎（JIA）。

脊柱关节炎（SpA）包括PsA和强直性脊柱炎（AS）以及更广泛的炎症性疾病。其中AS以脊柱为主要病变部位，易累及骶髂关节，最终引起脊柱强直，关节外可造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病变。目前，关于AS机制研究主要涉及基因、肠道微生物和性别等方面，具体发病机制尚未明确，但最终主要导致炎性细胞因子释放^[2]。

研究表明，与SpA发病相关的多种主要细胞因子通路信号能够被JAK抑制剂直接阻断，主要包括干扰素（IFNγ）、IL-7、 IL-12、IL-15、IL-22和IL-23，而其他重要细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、 IL-1和IL-17，虽然独立于JAK信号之外，但其表达受JAK依赖性细胞因子调节，因此可通过JAK抑制剂被间接阻断^[3-4]。

2018年，ACR指南推荐托法替布用于治疗罹患活动性PsA的成年患者^[5]。那么，可以有效治疗PsA的托法替布，在治疗AS方面又有何表现？近期一项发表在ACR年会上的摘要，为我们解答了这一疑惑。

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Ⅲ期试验达主要和关键次要终点

JAK抑制剂未来可期

一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，筛选了≥18岁，符合修订后的纽约诊断标准，且对≥2种非甾体抗炎药（NSAIDs）应答不佳或不耐受的活动性AS患者^[6]。

ASAS 20/40是临床常用评估AS患者临床改善效果的标准工具。研究者随机将这些AS患者按1:1的比例分为托法替布治疗组（5mg bid）和安慰剂治疗组，研究主要终点为治疗16周后，两组AS患者的ASAS 20应答率；关键次要终点为治疗16周后，两组AS患者的ASAS 40应答率；此外，到16周为止的ASDAS（CRP）评分、hsCRP、ASQoL、炎性背痛、晨僵、整个研究过程中ASAS 20/40/50/60以及与安慰剂相比较托法替布的安全性与耐受性数据也都是研究次要终点。

最终，269名患者（托法替布，n = 133; 安慰剂，n=136）入组，其中77.0％的患者未接受过生物制剂治疗。研究结果表明，在治疗后第16周时，托法替布组（56.4%）达到ASAS 20应答患者百分比显著高于安慰剂组（29.4%）（P<0.0001）。此外，与安慰剂组（12.5%）相比，托法替布组（40.6%）的ASAS 40应答率显著更高（P<0.0001）。

表1 托法替布和安慰剂治疗16周后的疗效

此外，直到第16周，托法替布组报告的不良事件（AEs）与安慰剂组报告的AEs相当（54.1％ vs. 51.5％）；各有2例（1.5％）患者接受托法替布治疗后出现重度和严重AEs，无死亡病例。

研究提示我们，与安慰剂相比，对于活动性AS患者，托法替布应答迅速，在研究主要终点和次要关键终点都取得不俗的成绩。这预示着，JAK抑制剂托法替布，或将成为治疗AS的新武器，对于临床风湿免疫科医生和广大AS患者而言，无疑是一个利好消息。

参考文献：

[1] Giacomelli R, et al. Rheumatology (Oxford).2015;54(5):792-797.

[2] Veale DJ, et al. Rheumatology (Oxford). 2019 Feb 1;58(2):197-205.

[3] Arthritis Rheumatol. 2019 Jan;71(1):5-32.

[4] Masaru Kato, et al. Rheumatol Int. 2018 Aug;38(8):1333-1338.

[5]Singh JA, Guyatt G, Ogdie A, et al. 2018 American College of Rheumatology/National Psoriasis Foundation Guideline for the Treatment of Psoriatic Arthritis. Arthritis Care & Research. 2018.

[6]Tofacitinib for theTreatment of AdultPatients with Ankylosing Spondylitis:Primary Analysis of aPhase 3, Randomized,Double-blind,Placebo-controlled Study . ACR . L11