脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis, CTX）
脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis, CTX）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其病因为CYP27A1基因突变所致的固醇27-羟化酶缺乏［1］。该病为一种可治的遗传代谢病，其发病率低，起病隐匿，临床表现多样，极易被误诊、漏诊，从而错过了患者的最佳治疗时机。现将我院收治的CTX一家系报道如下，并结合相关文献总结其临床特点，旨在为临床对该病的诊治提供帮助。
CTX的主要病因为CYP27A1 基因突变所致的固醇27-羟化酶缺乏，其中固醇27-羟化酶是一种广泛表达的线粒体酶，该酶的功能为催化胆固醇代谢和胆汁酸合成中的多羟基化反应，包括胆汁酸旁路合成途径中的第一步和胆汁酸经典合成途径中中间体的27羟基化［18⁃19］。固醇27-羟化酶缺乏导致胆汁酸形成减少，其中CDCA急剧下降，并导致胆固醇7α-羟化酶（胆汁酸合成中的限速酶）活性的代偿性增加，进一步导致胆甾醇和其他胆汁酸前体在血浆和组织中的积聚，特别是大脑、晶状体和肌腱，并产生特征性的临床表现，包括：神经功能障碍、白内障、肌腱黄色瘤等［20, 21, 22］。CYP27A1基因含有9个外显子和8个内含子，国外报道突变多集中在第6~8号外显子区域［23］，而我国CYP27A1的2号和5号外显子突变较多。目前已鉴定出与CTX相关的99种不同的突变，包括错义突变、缺失突变、插入突变、剪接位点突变和无义突变等［24］。基因突变的类型与临床表型及预后无明显相关性［25］。
国人CTX的首发症状以行走不稳、白内障或视物模糊、智力下降为主，而国外有文献报道CTX患者最早以新生儿期慢性顽固性腹泻和儿童期白内障为主，并逐渐出现跟腱黄瘤［26⁃27］。CTX起病隐匿，临床表现多样。Wong等［28］统计了194例CTX患者的临床信息，常见的神经系统症状包括锥体束征（59.8%)、共济失调（58.8%)、认知障碍（46.4%)、步态困难（38.1%)、感觉缺失（21.1%)、癫痫（19.1%)、发音改变（18.6%)、精神障碍（17.5%)、帕金森综合征（9.8%)；非神经系统症状包括白内障（75.8%)、黄色瘤（71.1%）和腹泻（21.6%)。Mignarri等［29］统计了55例CTX患者的临床资料，其中还包括骨质疏松症（67%)、多发性神经病（70%)。我们通过复习国内相关文献，显示锥体束征、智力下降、共济失调、构音障碍、跟腱肿物、白内障、高弓足在CTX中最常见（出现频率>50%），我国病例中构音障碍（55.56%）的发病比例较国外病例明显升高，在国外的病例统计中并未提及高弓足。此外，国外病例中骨质疏松症（67%)、多发性神经病（70%）的发病比例明显高于国内病例，考虑原因可能为国内报道的病例数相对较少且许多病例并未完善肌电图和骨密度检测等检查。
CTX的诊断基于临床表现、生化检测、神经影像学、分子遗传学分析［24］。基因诊断目前是CTX诊断的“金标准”［30］，肌腱（多为跟腱）肿物活检示典型的胆固醇结晶沉积亦有助于本病的确诊。MRI检查可发现双侧脑室周围白质、基底节、脑干、小脑在T2加权像上的高信号，以及脑和小脑萎缩，其中双侧小脑齿状核异常信号是该病的主要神经影像学特征［31⁃32］。本文文献复习中的15例（15/17）患者出现典型的双侧小脑齿状核异常信号，与Mignarri等［29］报道的异常率（77%）相似。本例先证者自幼年起病，首发症状为间断腹泻，逐渐出现智力低下，青春期开始出现行走异常，成年期出现逐渐加重的痉挛性截瘫、言语含糊、记忆力减退、共济失调、锥体束征等，同时非神经系统表现有双侧跟腱肿物、高弓足、双眼白内障、骨质疏松。头颅MRI示双侧小脑半球异常信号，组织病理学检查发现胆固醇结晶，CYP27A1基因检测到的2个杂合突变为人类基因突变数据库已报道的致病位点，与文献报道相符，临床诊断明确。CTX在发病、发育表现、神经系统病变和全身受累情况等方面有非常显著的异质性，即使是同一家族的患者也是如此［25, 33］。先证者的姐姐基因突变与先证者完全一致，其临床症状轻微，体检仅可发现计算力异常、锥体束征和闭目难立征阳性。正是由于这种异质性，CTX的早期诊断对于临床工作者来说十分困难，造成该病的诊断延迟时间过长，我国的诊断周期为（20.06±12.85）年。
CDCA目前是治疗CTX的首选药物。Amador等［34］在研究中指出，在神经精神症状出现不到25年的CTX患者中，使用CDCA治疗后，患者的运动功能改善或稳定，电生理参数得到显著改善，脑容量参数整体稳定，并且部分改善了桥小脑束和内囊的纤维完整性。而当患者出现严重的神经病理改变后，CDCA的治疗效果十分有限，即使规律服用药物仍然不能阻止病情的进一步进展［35］。因此，尽早对CTX患者进行CDCA的治疗是预防神经系统损伤和恶化的关键。此外，胆酸亦有望成为该病的有效治疗药物，其临床疗效有待进一步研究［36］。
CTX发病率低，临床表现多样，诊断困难。本家系中先证者以运动症状为主诉，四肢锥体束征明显，极易被误诊为运动神经元病。我们通过详细的病史询问及完善相关检查最终确诊该患者为CTX，并发现了患者姐姐的致病性突变，及时给予CDCA治疗，赢得治疗时机。先证者姐姐与先证者基因突变完全一致，临床表型却有很大差异，其中的机制有待进一步研究。本研究对国人CTX临床特点进行的系统分析结果具有局限性，国内报道的实际病例数多于18例，因为排除了临床资料欠详细的病例报道，并且有被误诊、漏诊或确诊而未报道的病例。当有患者出现常见疾病无法解释的锥体束征、智力下降、共济失调、构音障碍、跟腱肿物、白内障、高弓足等临床表现时，应考虑CTX的可能，可通过组织病理、CYP27A1基因检测明确诊断。我们通过对该CTX一家系临床资料的详细报道和相关文献的回顾，期望帮助临床工作者早期识别CTX，在患者发生不可逆性损伤前给予有效的治疗。