血糖 7.92 mmol/L 却诊断为 DKA？这种情况你会识别吗

病例一

患者，女，19 岁，因「发现血糖升高 4 年，头晕、心慌半日」就诊。

患者于 4 年前发现血糖升高，于当地医院诊断为「2 型糖尿病」，予以二甲双胍口服，后因血糖控制可，1 年余前自行停药。近期因口干明显就诊当地医院查空腹血糖 17 mmol/L，糖化血红蛋白 12%，空腹 C 肽 2.01ng/mL，予以「卡格列净 100 mg qd」口服。

2 日后患者晨起床时出现头晕，心慌，症状持续加重，下午时出现腹痛，呕吐 1 次，呕吐物为胃内容物，无发热，遂至急诊就诊。

查生化：葡萄糖 7.92 mmol/L↑，尿酸 728 μmol/L↑，谷草转氨酶 98 U/L↑，谷丙转氨酶 116 U/L↑。尿常规示：葡萄糖 4+，酮体 4+；血气分析：酸碱度 7.123↓，钾 6.18 mmol/L↑，实际碱剩余 -2.9 mmol/L↓，实际碳酸氢盐 6.4↓，阴离子间隙 27 mmol/L↑。

考虑糖尿病酮症酸中毒，予补液、调整血糖、纠酸等对症治疗后转入内分泌科进一步治疗。既往脂肪肝病史，其外婆糖尿病。

入科后患者仍感头晕，偶有腹痛, 无恶心呕吐，无心慌心悸。

查体：身高 158 cm , 体重 69 kg，脉搏 115 次/分，呼吸 18 次/分，血压 127/73 mmHg。神清，心肺听诊无异常，腹软，双下肢无水肿。

继续予以充分补液、调整血糖治疗，前两日仅在 5% 葡萄糖液中以 4 ~ 6:1 加入胰岛素，血糖波动在 8 ~ 12 mmol/L。

期间根据复查血气分析、尿常规调整补液、补钾量，3 日后饮食恢复, 复查血气分析正常，尿酮阴性，血糖升高至 15 mmol/L 以上，予以诺和锐联合地特胰岛素降糖。血糖平稳后完善 C 肽释放试验示：3.0-3.1-3.7-5.3-5.2 ng/mL。

期间详细追问病史，入院前一周因减肥吃代餐及鸡胸肉，未进食主食。

病例二

患者，男，58 岁，因「发现血糖升高 10 年，乏力 1 周」就诊。

患者于 10 年前发现血糖升高，于当地医院诊断为「2 型糖尿病」，近 2 年降糖方案为甘精胰岛素联合二甲双胍降糖，入院前 20 余天因血糖控制不佳加「恩格列净 10 mg qd」降糖，血糖控制可。

近 1 周自觉明显乏力，伴口干多饮，双下肢酸痛，恶心，无呕吐，偶有腹部隐痛，就诊我院急诊查尿酮体 2+，血糖 10.63 mmol/L，血气分析：酸碱度 7.285↓，实际碱剩余 -12.3 mmol/L, 实际碳酸氢盐 12.8↓，阴离子间隙 15 mmol/L↑。

考虑糖尿病酮症酸中毒，予补液、调整血糖、纠酸等对症治疗后转入内分泌科进一步治疗。

入科后患者仍感纳差乏力。继续予以充分补液、调整血糖治疗，期间血糖波动于 7 ~ 15 mmol/L，3 日后乏力、食欲明显改善, 复查血气分析正常，尿酮阴性，血糖升高至 20 mmol/L 以上，予以胰岛素泵降糖。血糖平稳后改甘精胰岛素、格列美脲、安立泽降糖出院。

期间详细追问病史，患者喜饮酒，每餐均饮酒且酒后几乎不进食主食。

钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂是一种新型的口服降糖药物，主要作用于肾脏近端小管的钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2，抑制 SGLT2 可以阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，使尿液中葡萄糖的排泄增加，从而达到降低血糖水平的目的。

此类药物除有效降低血糖外，尚有显著的降糖以外的效应，如减重、降压、减轻尿蛋白和降尿酸、心血管获益等，因而受到临床广泛关注，已被国内外指南推荐为 2 型糖尿病的一线降糖药物。目前在我国上市的有卡格列净，恩格列净，达格列净。

但作为临床医生，应该时刻警醒：任何药物治疗作用都是双刃剑，所有药物都有副作用。糖尿病酮症酸中毒（DKA）作为其不良反应之一早已引起 FDA 及一些国内外专家的重视。

2015/5/15，FDA 发布药品安全通讯，警示卡格列净、达格列净、恩格列净均可能会导致 2 型糖尿病患者因酮症酸中毒而住院

2015/12/4，FDA 发布安全通讯，再次警告 SGLT2 抑制剂的酮症酸中毒风险

2016 年，AACE/ACE 发表立场声明：SGLT2 抑制剂和糖尿病酮症酸中毒的关系。同年 EMA 也发表声明：《降低 SGLT2 抑制剂所致的 DKA 风险》

2019 年，日本糖尿病学会发布了《关于正确使用 SGLT2i 专家建议》。同年美、德、法、英、意、加、以色列等国的二十余位糖尿病专家发表《2019 国际共识：SGLT 抑制剂治疗的 1 型糖尿病患者 DKA 风险管理》

1. SGLT2 抑制剂引起酮症酸中毒的特点

DKA 以高血糖、酮症和酸中毒为主要表现，是胰岛素不足和拮抗胰岛素激素过多共同作用所致的严重代谢紊乱综合征。

它的临床表现有疲乏、食欲减退、恶习呕吐、多尿，口干、头痛、嗜睡，呼吸深快，呼气中有烂苹果味，严重时不同程度意识障碍、昏迷。

但 SGLT2 抑制剂引起的酸中毒往往症状不典型，血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的一般预期值（常低于 250 mg/dL，即 13.9 mmol/L）。有些学者称为非高血糖性酮症酸中毒（euDKA）, 也有称之为比预期水平低的 DKA，有些学者则统称其为 SGLT2 抑制剂相关性 DKA。

FDA 于 2015 年 12 月 4 月公布的数据显示，2013 年 3 月至 2015 年 5 月有 73 例糖尿病患者因服用 SGLT2 抑制剂而发生 DKA，其中有明确血糖数据的 40 例血糖为 90 ~ 1366 mg/dL（中位数 211 mg/dL，即 11.7 mmol/L）。大多数血糖水平低于 11.1 mmol/L。

SGLT2 抑制剂引起酮症酸中毒在 1 型糖尿病病（T1DM）和 2 型糖尿病病（T2DM）均可发生，常常发生在胰岛素缺乏的个体，包括那些病程长的 T2DM、T1DM  或 LADA（成人晚发性自身免疫性糖尿病）。

2. SGLT2 抑制剂引起酮症酸中毒的可能机制

目前 SGLT2 抑制剂类药物引发酮症酸中毒的发病机制尚不明确。可能的机制如下：

SGLT2 抑制剂可降低胰岛素分泌并促进胰高血糖素分泌，降低胰岛素/ 胰高糖素比值、促进体内脂肪动员及游离脂肪酸氧化、使血浆中游离脂肪酸和 13 - 羟丁酸水平增加，肝脏中酮体增加，同时有可能减少其它组织对酮类物质的利用，并可减少肾脏对酮体的清除、增加近曲小管中酮体的重吸收，从而升高血酮水平。

不过此种升血酮效应一般不致引起酸中毒，而且还是其发挥心血管获益的重要机制。但是，如果血酮超过一定范围，尤其在合并其他应激因素存在时，则可引起酮症酸中毒。

对于 T1DM，使用 SGLT 抑制剂治疗，患者每日总胰岛素剂量减少，尤其是基础胰岛素的减少，可能导致即使血糖水平没有升高，也无法抑制脂肪分解和酮生成；还有报道指出，SGLT 抑制剂可以和钠/氢交换体 - 3 相互作用，增加尿糖的渗透利尿作用，使血容量的减少从而加速酮体的产生。

由于尿酸排泄增加，及葡萄糖清除率增加，降低肾糖异生等因素，体内血糖水平往往不高，表现为 euDKA。

3. SGLT2 抑制剂引起酮症酸中毒的可能诱因

低碳水化合物或低热卡膳食、停用或减少外源胰岛素剂量、大量运动、饮酒、重症感染、心肌梗死、卒中、外科手术、创伤、脱水、和其它身体应激和医学疾病。几乎所有发生 SGLT2 抑制剂相关的 DKA 病例都有过代谢性应激事件。

4. SGLT2 抑制剂引起酮症酸中毒的诊断

对于使用 SGLT2 抑制剂的患者，出现提示性 DKA 的症状时，如腹痛、恶心、呕吐、疲乏以及呼吸困难，应考虑 DKA 诊断，同时进行恰当的病情检查。

虽然低碳酸氢盐和或尿酮体阳性可能提示 DKA，但是这些检查可能并不准确。因此，AACE/ACE 推荐直接检测血酮体（β - 羟基丁酸）和动脉血 pH 来证实诊断。

在 SGLT2 抑制剂使用过程中正常或轻度升高的血糖不能排除 DKA 的诊断。

5. SGLT2 抑制剂引起酮症酸中毒的治疗

一旦怀疑该诊断，应立即停用 SGLT2 抑制剂药物，同时进行常规的酮症酸中毒治疗方案。这种非高血糖性酮症酸中毒往往需要从治疗的初期开始补充足够的葡萄糖。应注意，尽管药物已经停用，但是 SGLT2 抑制剂介导所增加的尿葡萄糖损失可能会持续几天。

病例 1 和病例 2 均为 2 型糖尿病，病例 1 因为减肥低碳水化合物饮食诱发酮症酸中毒，病例 2 同样由于饮酒及低碳水化合物饮食诱因发生酮症酸中毒。

因此临床医生在充分发挥 SGLT2 抑制剂独特疗效的同时,  应意识到 SGLT2 抑制剂的使用可能也会带来一些特定的风险，要增强合理用药意识,  给处方前应仔细询问如饮食结构及饮酒史等相关可能的诱因。

识别易患人群和危险因素，规避风险, 做好用药知识相关宣教，确保 SGLT2 抑制剂不用于伴有反复酮症酸中毒史、伴有酮症酸中毒初期症状或碳水化合物摄入严格限制的患者，防范 SGLT2 抑制剂相关性酮症酸中毒。

在一些特殊情况下为了使 SGLT2 抑制剂相关的酮症酸中毒风险降到最低，AACE/ACE 立场声明建议：

（1）在择期手术、计划侵入性操作、或预期有严重身体应激事件如马拉松之前至少 24 小时考虑停用 SGLT2 抑制剂；

（2）避免停用胰岛素或过度降低剂量；

（3）对于急诊外科手术或任何强烈的应激事件，应立即停用药物，并应提供适当的临床治疗；

（4）在使用 SGLT2 抑制剂期间不推荐常规检测尿酮体，建议测定血 β - 羟丁酸及动脉血气以明确诊断；

（5）使用 SGLT2 抑制剂的病人应避免过量酒精摄入和低碳水化合物/生酮饮食。

（6）对 SGLT2 抑制剂使用者加强教育, 使其熟悉 DKA 的相关症状, 如口渴、恶心、呕 吐、腹痛、呼吸深快、迷糊、异常的乏力或嗜睡等, 嘱患者在出现上述任何症状时立即就医。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划 | 戴冬君

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参考文献：

1,AACE/ACE 立场声明：SGLT-2 抑制剂 和糖尿病酮症酸中毒的关系

2.2019 国际共识：SGLT 抑制剂治疗的 1 型糖尿病患者 DKA 风险管理

3. 孙京京, 贺星星, 马晓静, 周健. 钠一葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂引发非高血糖性酮症酸中毒发病机制的研究进展. 中华糖尿病杂志.2020,12(9):740-744.