子宫内膜异位症手术治疗联合激素抑制治疗：关于复发的系统评价和荟萃分析
背景
前言
方法
1 检索策略 检索MEDLINE、Embase、Cochrane CENTRAL、Web of Science数据库中相关英文文献，时间截止至2020年3月，收集绝经前女性接受保守手术（至少保留一个卵巢），并在术后6周内开始应用激素抑制治疗，包括复方避孕药（CHC）、孕激素、雄激素、左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS）或GnRHa，排除条件：随访时间不足12个月、诊断性腹腔镜、实验性/非激素治疗或激素联合治疗等干预措施。
2 研究选择 研究仅限于英文文献，会议论文摘要和未发表的研究均被排除，由两位独立评审员（A.Z.和E.D.）进行分析，分歧咨询第三位评审员协商解决，标题和摘要筛选、全文回顾、偏倚风险分析均使用在线平台(www.covidence.org)，研究方案通过PROSPERO在线注册（CRD42018111394），系统评价参照PRISMA指南完成（Moher 2009年）。
3 结局评估 主要终点是术后内异症复发（无论影像学复发还是临床复发），影像学复发是指US或MRI出现新病灶，临床复发定义为盆腔疼痛发作或加重，触诊发现新的异位结节等。次要终点是内异症相关疼痛改变。由于研究中疼痛分类存在差异（盆腔疼痛、性交困难、痛经、非周期性盆腔疼痛），因此在评估疼痛参数时选择痛经作为观察指标，评估术前基线疼痛评分至随访时疼痛评分的变化，采用标准平均差（SMD）进行标准化处理，随访12个月时提取数据，对每种干预药物进行亚组分析，评价结果。
4 数据提取 由两名评审员（A.Z.和E.D.）独立完成数据提取，当研究有多个干预组时，对照组数据在分析中使用一次。
5 偏倚风险 每项研究的偏倚风险由两位评审员独立评估（A.Z.和E.D.），分歧咨询第三位评审员协商解决，RCT研究采用Cochrane偏倚风险工具评估，观察性研究采用纽卡斯尔渥太华量表（NOS）进行评估，根据NOS评分将研究质量分为好、一般或差。
6 数据分析 内异症术后复发风险采用RR及95%CI评估，疼痛评分采用SMD，如果研究未报告平均值或标准差，则使用中位数作为平均值的估计值，根据范围或四分位间距计算标准差。为了从合并RR中计算出需要治疗的人数（NNT），本研究在最近发表的研究中参考了对照组内异症复发的合并背景风险，使用95% CI 计算各种背景风险的 NNT，统计异质性用I2进行评估，并计算预测区间（IntHout 2016）。
采用hocmeta后回归评估研究随访时间是否影响异质性，对不同干预药物进行亚组分析（CHC、孕激素、雄激素、LNG-IUS、GnRHa、GnRH拮抗剂与安慰剂/无干预），根据内异症表型进行事后亚组分析，评估基于内异症表型的药物抑制的有效性。另外，为了评估主要研究终点的可靠性，在固定效应和随机效应模型之间进行了敏感性分析，并且仅限于随机对照试验和高质量的研究，使用漏斗图评估发表偏倚风险（Duval和Tweedie 2000）。本研究应用R和Review Manager 5.3版本统计分析软件进行数据分析。
结果
1 研究选择和特征 共检索到10797篇文章，包括3936个研究结果，再按照题目和摘要筛选出129篇文章进行全文审查，112篇文章被排除，最终17项研究符合纳入条件，包括13项随机对照试验和4项观察性队列研究（见图1），研究分别来自6个国家，包括意大利（10），中国（3），泰国（1），俄罗斯（1），美国（1）和日本（1）。共纳入2137名患者，1189名患者术后接受激素抑制治疗，948名患者接受了预期或安慰剂治疗，6项研究连续应用CHC（n=869）（Muzii 2000；Sesti 2007；Vercellini 2008；Sesti 2009；Seracchioli 2010；Cucinella 2013），一项研究例外(Muziiet 2000)，3项研究（n=183）应用孕激素（包括孕三烯酮和孕酮）（Yang 2006；Takaesu 2016；Dobrokhotova 2017），2项研究使用LNG-IUS（n=94）（Vercellini2003；Tanmahasamut 2012），3项研究设有两个主动干预组，可独立提取和分析数据（Sesti 2007、2009；Takaesu2016），9项研究评估了多种GnRHa，包括亮丙瑞林、曲普瑞林、纳法瑞林和戈舍瑞林（n=1237）（Campo 2014；Hornstein1997；Vercellini 1999；Sesti 2007、2009；Angioni 2015；Takaesu2016；Huang 2018；Yang 2019）。
2 主要终点 17项研究中有14项报告内异症复发，复发包括影像学复发（超声或MRI）以及疼痛症状复发（Vercellini 1999，2003；Tanmahasamut 2012；Huang 2018），一项研究将再次治疗作为复发标准（Hornstein 1997），平均随访12-36个月，9项研究在术后12个月评估疗效，8项研究12个月后评估（中位18个月），术后接受激素抑制治疗的患者复发风险显著降低（RR=0.41 95%CI 0.26-0.65）（14项研究，共1766名患者，I2=68% ）。亚组分析显示，与对照组相比，CHC组RR=0.36（95%CI 0.15-0.87，6项研究，854名患者，I2=67%），LNG-IUS组RR=0.21（95%CI0.07-0.57，2项研究，90名患者，I2=0%），复发风险持续降低。孕激素组RR= 0.17（95%CI 0.02-1.36，1项研究，32名患者），GnRHa组RR=0.62（95%CI 0.35-1.13，7项研究，929名患者，I2=52%），复发风险呈下降趋势，但没有统计学意义。在最近的四项研究中，对照组术后至少6个月复发风险为15%-25%，激素抑制预防内异症复发的NNT分别为16（95%CI 11-24，基于15%的背景风险）、I2（95%CI 8-18，基于20%的背景风险）或10（95%CI 6-15，基于25%的背景风险）。
3 次要终点 7项研究报告了疼痛变化，评估方法包括：10点视觉模拟量表（VAS）（4项研究）、11点数字评分量表（1项研究）、SF-36生活质量评价工具（1项研究），Biberoglu和Berhman（B）量表等（1项研究）。6项研究在术后12个月评估，1项研究在12个月后评估。结果发现，接受术后激素抑制治疗的患者疼痛评分显著降低，SMD为-0.49（95%CI -0.91～-0.07，7项研究，652名患者，I2=68% ）。由于相关研究少，没有进行亚组分析。只有3项研究对生活质量指标进行评价，所有研究均使用SF-36，1项研究应用GnRHa治疗，另一项为多干预组（GnRH-a和连续单相OCP），应用LNG-IUS治疗的研究有3项（Sesti 2007；Tanmahasamut2012；Angioni 2015），均论证了综合生活质量的显著改善。
4 亚组及敏感性分析 如果主要结局仅限于RCT，内异症复发的风险是一致的（RR=0.44，95%CI 0.30-0.66，11项研究，1302名患者，I2=3%），敏感性分析包括6项高质量研究，均提示复发风险显著降低（RR= 0.36，95%CI 0.18-0.72，6项研究，843名患者，I2=64%）。基于内异症表型术后复发风险，亚组分析结果如下：内异症RR=0.49（95%CI 0.16-1.46，6项研究，927例患者，I2=85%）、深浸润性内异症RR=0.55（95%CI 0.31-1.00，2项研究，242例患者，I2=25%）、其他内异症RR=0.38（95%CI 0.22-0.66，6项研究，597名患者，I2=0%）。就主要终点，药物治疗效果异质性明显（I2=68%），RR 95% CI 为0.09-1.96，其中Campo研究（2014年）异质性最大，经剔除后I2=50%，RR 95% C为I 0.10-1.36。当用随访时间变量检验13项研究时，后hocmeta回归分析显示I2从69.5%降低到67.9%，随访时间的影响尚存争议。
5 风险偏倚 在RCT研究中，偏倚风险最高的是随机序列的产生、分配和盲法；在4项观察性队列研究中，一项研究评价良好，两项一般，一项较差；使用漏斗图评估发表偏倚，但没有发表偏倚证据。
讨论
本研究确定了17项研究，评估了2137名内异症患者术后应用四种激素治疗的抑制作用，包括：CHC、孕激素、LNG-IUS、GnRHa，汇总结果以及亚组分析均肯定了术后应用激素抑制在降低内异症复发和改善疼痛方面的积极作用。基于这些数据，我们发现NNT为 8-24，术后需应用激素抑制治疗，连续18个月，以防止内异症复发。
本研究的优势在于严谨的设计和全面的评价，广泛进行文献检索，排除回顾性研究和病例报道，提高纳入研究的质量，从不同国家的研究中综合各种医疗选择，可以全面总结这些治疗选择的疗效对比。基于上述特点，研究结果必须在研究设计的背景下解释，治疗效果异质性产生的原因可能在于研究间的差异，如不同研究设计、不同干预措施、不同内异症表型、不同结局评价等。此外，在个别研究中干预措施的异质性也很明显，例如：半数患者周期性服用CHC，另一半患者连续服用CHC，但结果却汇总在一起（Seracchioli 2010）；另有两项研究没有区分GnRHa种类（Sesti 2007、2009），另有一项研究对比了不彻底和彻底手术对治疗结局的影响（Angioni 2015），尽管这些因素影响结局，仅限于随机对照试验和高质量研究的敏感性分析发现了结果的一致性。
此外，观察性研究中的选择偏倚也可能导致术后被认为有较高复发风险的患者优先选择药物抑制治疗，尽管通过汇总统计和置信区间得出的治疗效果似乎显示药物抑制降低了疾病复发率，但纳入的研究异质性显著，预测区间宽泛，也表明结果的不确定性。我们试图通过各种统计分析（亚组分析、预测区间、序贯删除、Meta回归以及评估研究方法来解释异质性，但难免会有各种未知因素导致异质性产生。尽管如此，未来研究与本研究结果相佐的概率不足4%。
由于内异症诊断和监测模式的转变，不仅仅依赖腹腔镜（Agarwal），因此确定本研究的主要和次要终点具有挑战性，虽然内异症严格意义的复发要求腹腔镜二次探查，但真实世界的标准是依据影像学、症状复发或是否再次治疗。因此，鉴于上述情况，不能充分排除深部疾病复发或微小病灶形成，内异症病灶未完全切除的患者情况更加复杂。此外，影像学检查提示复发，但患者可能并无症状，对生活质量也没有影响。再者，由于疼痛具有主观性、复杂性和层次性（无论是痛经、性交困难还是盆腔疼痛），在评价及随访方面可能不全面，不准确。尽管存在上述问题及差异，研究结果仍具有重要的临床意义，支持术后应用激素抑制药物。本研究目的不是为了比较药物预防内异症特定表型复发率的差异，也不能为此提供治疗参考。Vercellini 2013年的一项系统回顾和荟萃分析证明了CHC对于预防巧囊复发的有效性，合并优势比为0.12（95%CI 0.05-0.29，4项研究，423名CHC患者，341名对照）；而2017年Chen一项随机对照研究结果显示，与术后应用GnRHa 6个月的患者相比，使用LNG-IUS者1年后巧囊复发率没有差异，这些疗效的细微差别为患者提供个体化治疗方面很有帮助。因此，有必要开展前瞻性对比试验，以确定各种药物的理想作用。
内异症术后5年累积复发率为40–50%（Wheeler和Malinak1983；Guo2009），复发的危险因素尚不清楚。一些研究显示年轻患者复发率较高，另有一些研究结论相反（Busacca2006；Kikuchi2006；Tandoi2011）。但普遍的观点认为完全切除内异症病灶可降低深层浸润性内异症和巧囊的复发率（Vercellini 2003；Alborzi 2004；Vignali 2005），完全切除组复发率较低，表明至少部分复发可能是残余疾病的复发或进展，而不是新病灶的出现，强调了手术的重要意义，这也是研究结果潜在偏倚的原因之一。
尽管如此，无论复发是新病灶出现还是存在持续性病灶，术后药物治疗在抑制内异症进展中发挥重要作用。内异症复杂的发病机制表明，遗传因素、子宫内膜细胞异位（无论通过经血逆流、诱导化生、血液/淋巴扩散或其他途径）、排卵和免疫清除异常的联合作用，促使了内异症的发生。假设手术消除了大部分而不是全部的内异症病灶，由于缺乏改变遗传或免疫因素的方法，通过药物抑制预防内异症复发的主要策略在于尽量减少排卵、减少子宫内膜细胞的活动以及重新植入腹腔的风险。因此，对于术后短期没有生育愿望的女性可能受益于术后激素抑制治疗，以降低疾病复发的风险，减少再次或多次手术的机会，加强医患沟通，个体化选择治理措施（例如耐受性、避孕、共病和负担能力）。
尽管内异症术后激素抑制治疗的获益已被证实，但仍有许许多多临床问题亟待解决，有必要开展前瞻性试验比较各种激素疗法的疗效，必须有标准化的研究终点及评估方法，以便为临床决策提供比较、组合和综合数据，指导临床医生根据内异症表型选择合适的术后治疗措施。
结论
对于近期无生育要求的内异症患者，术后6周内接受激素抑制治疗（CHC、孕激素、LNG-IUS、GnRHa）可使1年复发率和疼痛评分显著降低，各种激素制剂均有效果，但药物应用需要根据患者具体情况个性化选择。
ZakhariA, DelperoE，McKeownS, et al. Endometriosisrecurrence following post-operative hormonal suppression:a systematic reviewand meta-analysis. Hum Reprod Update.2021 Jan 04 ;27(1):96-107