胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合辛伐他汀更显著
第一个胆固醇吸收抑制剂——依折麦布
胆固醇吸收抑制剂——依折麦布（ezetimibe），是一类全新的降胆固醇药物。众所周知，人体内的胆固醇主要有两种来源，一种来源是肠道内吸收膳食和胆汁中的胆固醇，另一种来源是肝脏和外周组织中产生的胆固醇。肠道内吸收的胆固醇大约2/3来源于胆汁，1/3来自膳食。他汀类药物的主要作用途径是抑制肝脏中的胆固醇合成，而第一个胆固醇吸收抑制剂——依折麦布，则是通过选择性地抑制胆固醇在肠道中的吸收而发挥作用（见图1）。
依折麦布作用于小肠细胞的刷状缘，可选择性抑制胆道和食物中的胆固醇吸收，而不影响对脂溶性维生素、甘油三酯和胆酸的吸收。由于依折麦布减少了小肠上皮细胞对胆固醇的摄取和吸收，因此，使肠道中的胆固醇排泄增加，同时减少了胆固醇向肝脏的转运。依折麦布的作用特点是：口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一步阻止胆固醇的吸收。依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。
依折麦布的半衰期为22小时，每天服用10mg，可以抑制胆固醇吸收平均达54%，可使LDL-C降低18%左右。两项依折麦布单药治疗的Ⅲ期临床试验的荟萃分析显示，对于原发性高胆固醇血症患者，每天10mg治疗12周，可降低LDL-C18.2%，并显著降低甘油三酯（TG）和载脂蛋白B水平。10mg依折麦布与他汀联用，可使原发性高胆固醇血症患者LDL-C降低25%，家族性高胆固醇血症患者LDL-C降低21%（P<0.001）。依折麦布与他汀类合用对HDL-C和TG的作用也进一步增强。
法国MichelFarnier教授评论说：“在高脂血症治疗方法中，胆固醇吸收抑制剂是一项令人振奋的发明。对病人的脂质异常能产生更有效的治疗效果，同时又能减少对大剂量他汀类的需要。胆固醇吸收抑制剂可能成为病人新的选择。”
2006年3月13日的美国心脏病学学会第55届年会公布了基于三项临床研究的最新事后分析结果：辛伐他汀单药治疗高脂血症患者，使LDL-C平均降低38%，C反应蛋白（CRP）降低14.3%，而胆固醇吸收抑制剂依折麦布（ezetimibe）与辛伐他汀联合治疗，可使LDL-C平均降低达52.5%，CRP降低达31.0%，两组比较差异显著（P<0.001）。该研究结果显示，在他汀基础上联合使用胆固醇吸收抑制剂依折麦布，可获得比他汀单药治疗更优越的降脂疗效。
依折麦布与他汀类联用可协同发挥作用
依折麦布与他汀类药物联合使用，可以针对体内两种胆固醇主要来源——产生和吸收环节，同时发挥强有力抑制作用，这种联合应用为降胆固醇治疗提供了新的途径，明显提高降LDL-C的达标率。多项临床研究均证实，依折麦布联合他汀类药物降脂的卓越疗效以及良好的耐受性。
依折麦布联合辛伐他汀与阿托伐他汀单药治疗比较研究（VYVA），共纳入1902例高胆固醇血症病人。研究结果显示，联合药物组32.5%的病人达到LDL-C小于70mg/dl，载脂蛋白B小于90mg/dl.而接受阿托伐他汀单药治疗的患者，只有16%达到LDL-C小于70mg/dl.研究还显示，依折麦布与辛伐他汀联合用药组，在降低C-反应蛋白（CRP）、LDL-C和载脂蛋白B等方面均优于阿托伐他汀单药治疗。
在一项由1528例患者（LDL-C145~250mg/dl）参加的为期12周的多中心、双盲、安慰剂对照临床试验中，依折麦布10mg联合辛伐他汀20mg治疗，降低LDL-C的能力可达到52%；依折麦布10mg联合辛伐他汀40mg治疗，降低LDL-C可达55%；依折麦布10mg联合辛伐他汀80mg治疗，降低LDL-C可高达60%.依折麦布和小剂量他汀联合应用，比单独增加他汀剂量可以更好地改善血脂紊乱。
EASE试验是一项随机、双盲、多中心研究，共入组已服用他汀类药物但LDL-C仍高于NCEP-ATPIII目标的患者3030例，治疗组2020例患者在原有他汀基础上增加依折麦布10mg，安慰剂组1010例，共观察6周。终点为与基线相比LDL-C的变化和达到ATPIIICHD危险分层的血脂达标率。
EASE试验结果表明，全部人群中，依折麦布与他汀联合应用，LDL-C降低更多，由基线的平均129mg/dl降低为95mg/dl，降低达25.8%，同时，达标比例也增加（达标率达71%），P<0.001.不同他汀和不同年龄、性别和是否伴发糖尿病均得出同样的结果（图2）。依折麦布与他汀联合应用除具有显著的降低LDL-C作用外，与安慰剂组比较，还可显著降低甘油三酯（下降12.8mg/dl，P<0.001）、升高HDL-C水平（升高1.3mg/dl，P<0.001）。
目前，对于大剂量他汀使用后造成的肌病关注颇多。而要达到降低LDL-C水平同样的效果，在他汀治疗基础上添加依折麦布10mg，可获得更显著的降脂作用，而肌病的发生风险相应降低。研究表明，他汀剂量增加1倍，通常只能额外降低LDL-C达6%（见图3），而在他汀基础上添加依折麦布10mg，可进一步降低LDL-C达25%左右，效果与三倍他汀用药剂量相当，而未增加肌病发生的风险。在他汀基础上增加依折麦布，可在不使用大剂量他汀的情况下极大程度的降低LDL-C，不仅提高了降脂治疗的达标率，也减少了他汀可能带来肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解不良反应的发生风险。
依折麦布联合辛伐他汀，更显著降低LDL-C和CRP
美国Baylor医学院ChristieM.Ballantyne教授在本届ACC大会上发表了最近完成的依折麦布联合辛伐他汀治疗事后分析（post-hoc分析）结果。该研究纳入了三项依折麦布联合辛伐他汀治疗的Ⅲ期随机、多中心、双盲、安慰剂对照、10个目标平行组研究资料，共包括了3083例原发性高胆固醇血症患者。在经过6~8周的药物洗脱期和4周低脂饮食后，患者（LDL-C水平145~250mg/dl）随机分组，分别接受下列治疗方案之一：依折麦布10mg（n=246）；辛伐他汀10、20、40或80mg（n=1031）；联合用药（依折麦布10mg联合辛伐他汀10、20、40、80mg）（n=1007）；安慰剂（n=257）；共治疗12周。在最终的荟萃分析中，包括了所有剂量的联合用药组和所有剂量的辛伐他汀治疗组。分析结果显示，联合用药的患者，CRP水平平均降低31%，而辛伐他汀单药治疗组，CRP平均降低14%（P<0.001）。联合用药组LDL-C平均降低达52.5%，而辛伐他汀单药治疗组降低38%（P<0.001）。由此可见，依折麦布与辛伐他汀联合治疗，其疗效显著优于辛伐他汀单药治疗。本项研究结果充分肯定，依折麦布与辛伐他汀联合治疗，可提供优越的降LDL-C和CRP作用。炎性标志物CRP是心血管疾病（CVD）的危险因素。最近对CRP的研究证实，高CRP水平可能与CVD的高危险相关。
Ballantyne教授说：“在这项分析中，虽然辛伐他汀单药与依折麦布联合辛伐他汀这两种降脂方案，都使LDL-C和CRP降低，但是依折麦布联合辛伐他汀治疗的降LDL-C和CRP的作用，在绝大多数患者中比辛伐他汀单药治疗更为显著。在临床上，医生经常遇到那些高危患者，包括有吸烟史、高血压、有心脏病家族史、肥胖或糖尿病的患者。这项研究为这些高危患者降脂达标，提供了更有效的治疗方法。”
分析还显示，依折麦布与辛伐他汀联合治疗具有良好的耐受性，总体来讲，其安全性与辛伐他汀单药治疗相似。
依折麦布与辛伐他汀组成的复方制剂——VYTORIN，已于2004年7月23日经美国食品和药物管理局（FDA）正式批准上市，用于单纯他汀治疗不能控制达标和（或）已开始接受他汀和依折麦布治疗的高脂血症患者。目前，该药已在超过40个国家广泛应用，有四种剂型，即每片含有10mg依折麦布和不同剂量的辛伐他汀（分别为10mg、20mg、40mg和80mg）。
编后
他汀类药物的问世，使降脂治疗领域近20年来取得了长足进步。但他汀治疗只使一部分患者降脂达标，超过50%的患者仍达不到ATPⅢ推荐的胆固醇目标水平。有相当数量的高脂血症患者表现为胆固醇吸收增加，而他汀对这类患者的疗效甚微。
尽管增加他汀剂量能使更多的患者治疗达标，但是，大剂量他汀会增加剂量相关的毒副作用，如肝毒性和肌毒性。基于安全性方面的考虑，也需要新的治疗途径。
第一个胆固醇吸收抑制剂——依折麦布的问世，无疑为调脂治疗带来了新的希望。依折麦布与他汀类药物联合应用所获得的优越疗效，对他汀类治疗不能达标的高危患者，其意义更为重要。