千亿美元抗肿瘤药物市场，哪些药更“火”？
一、癌症的定义及治疗
癌症（cancer），一般泛指所有恶性肿瘤。肿瘤（tumour）是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的赘生物（neoplasm），也称新生物，一般分为良性肿瘤和恶性肿瘤。在医学上，起源于上皮组织的恶性肿瘤一般统称为癌（cancer/carcinoma），如肺癌（lung cancer）、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）、胃腺癌（gastric adenocarcinoma）等；起源于间叶组织的恶性肿瘤一般统称为肉瘤（sarcoma），如骨肉瘤（osteosarcoma）等；其他恶性肿瘤类型还有：白血病（leukemia）、淋巴瘤（lymphoma）、骨髓瘤（myeloma）、胶质瘤（glioma）等。
二、癌症的分类（分型）
（一）癌症分类1.0：按来源部位分型
1000多年前，出现了癌症的概念。慢慢地，大家开始对癌症按照发病部位，或者说癌症的组织来源进行分类。比如：肺癌、胃癌、直肠癌等，这样的分类直观、容易理解。这种按照部位的分类是癌症分类的1.0版。虽然简单，却也是一次革命，因为这样分类不仅让互相的交流变得容易，而且有重要的临床价值。
（二）癌症分类2.0：按病理分型
随着技术进步，医生发现可以根据临床特征，尤其是显微镜下癌细胞的特点，对癌症再进行细分。癌症分类的2.0版是“部位+临床病理”。病理科医生的主要工作就是按照2.0版的标准，对患者进行分类。比如肺癌，可以分为肺腺癌、肺鳞癌、肺大细胞癌和肺小细胞癌等。
（三）癌症分类3.0：按基因突变分型
在3.0版系统下，基因检测成了不可或缺的一环，因此有时候也叫做基因分型或者分子分型。比如：非小细胞肺腺癌在2.0版分类中是同样的疾病，而在3.0版的分类中，则可以被进一步细分成为“EGFR基因突变型”、或者“ALK基因融合型”、或者“KRAS基因突变型”等近十种不同的类型。之所以要这么分类，是因为科学研究表明，不同基因突变的肺癌，对药物尤其是新型靶向药物的响应，是非常不同的。正因为如此，医生开始推荐患者进行基因检测，按照是否有EGFR、ALK或者KRAS突变来进一步分类，从而决定患者是否适合使用相应的靶向药物。
（四）癌症分类4.0：按免疫特性分型
近年来，癌症分类3.0版似乎又不够用了，因为它无法预测近些年很火的免疫疗法效果，癌症分类的4.0版应运而生。科学上发现，以下这些因素与药物反应密切相关：PD-1/PD-L1的表达、错配修复缺陷（dMMR）和高度微卫星不稳定性（MSI-H）、浸润淋巴细胞TIL密度及部位、浸润细胞的细胞组成、TIL激活状态、肿瘤突变负荷（TMB）/肿瘤新生抗原负荷（TNB）、免疫相关基因表达、肿瘤微环境抑制情况、肠道菌群多样性及种类与丰度、HLA 多样性及突变等。
（五）癌症分类5.0：？？？
癌症是高度复杂的疾病：高度的异质性和高度的肿瘤微环境抑制。未来5-10年，肿瘤癌症精准诊断5.0会是一个什么方向呢？可能是一个多组学精准的综合诊断，整个癌症诊断的技术迭代非常快，有可能 3-5 年内就可以看到多组学全息肿瘤诊断的临床普及和推广，这个趋势也是符合精准医学发展路径的。精准医学是要整合各种参数，使新疾病分类法植根在内在的生物机制中，建立在信息共享系统上的疾病知识网络及新分类方法，整合难以用传统分子生物学术语描述的重要信息（如社会环境因素等）。是构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类方法，是精准医学核心的部分。
图1 “泛癌症图谱”分类树
来源：Pan-Cancer Altas
起源于不同器官的癌症实际上在分子层面可能具有诸多共性，而来自同一组织的癌症却可能有着截然不同的基因组图谱。2018年4月5日，美国权威医学杂志《细胞》刊登了该国“癌症基因组图谱研究（The Cancer Genome Atlas，TCGA）”项目的最新成果——“泛癌症图谱（Pan-Cancer Altas）”。该图谱对33种癌症、11286份肿瘤样本进行了分析，主要应用染色体非整倍性、DNA甲基化水平的CpG超甲基化、mRNA转录水平、miRNA水平以及蛋白水平来对33种肿瘤进行分子分类。
结果表明，无关乎每种肿瘤的解剖学位置，可根据细胞和遗传组成将全部33类肿瘤亚型重新划分为28种不同的分子亚型，或称为“簇”（cluster），针对某一种分子亚型，其中竟能包括传统解剖学意义上的25种癌症。“泛癌症”计划迄今为止的成果就像一棵巨大的树，主根代表着不同的肿瘤分类方法，而从主根上又可以分出许多不同的根系。这种组织结构为“主题化类别”划分提供了基础，而非以往基于器官或组织类型的划分。研究者估计，如果以分子特征作为基准，那么至少会有1/10的癌症患者需要重新分类并采用新的治疗方案。此外，诸如“泛癌种全基因组研究项目（PCAWG）”和“加速肿瘤基因组临床应用研究（ARGO）”等基因领域的基础性研究也将为癌症分类提供更多的视角。
图2 各种肿瘤类型，分子亚型以及组织器官的关系
来源：Pan-Cancer Altas
三、癌症的发生情况
（一）总体发病率和患病率
根据美国华盛顿大学健康指标与评估研究所（IHME）统计结果，2010～2019年，全球及中国癌症发病率和患病率逐年上升，且中国增速（发病率年复合增长率为3.0%；患病率年复合增长率为3.9%）高于全球平均水平（发病率年复合增长率为1.5%；患病率年复合增长率为1.7%）。到2019年，中国癌症新发病例400多万例，累积患病近2000万例，发病率和患病率均高于全球平均水平。各年详细数据见下图。
图3 全球及中国所有癌症发病率（例/十万人）
图4 全球及中国所有癌症患病率（例/十万人）
来源：IHME GBD
（二）从癌症部位来看
根据世卫组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）2018年发布于《临床肿瘤杂志》（CA）上的全球癌症报告（GLOBOCAN）的统计结果：癌症，已成为全球91个国家导致死亡的第1大或第2大原因；在另外22个国家中，癌症的致死率排名第3或第4。
WHO统计的全球及中国各类癌症发病占比如下图所示，其中全球前三大癌症为乳腺癌、肺癌和结直肠癌，其发生率之和占所有癌症的33.1%；中国前三大癌症为肺癌、结直肠癌和胃癌，其发生率之和占所有癌症的40.6%。
图5 2020年全球各类癌症发病占比
图6 2020年中国各类癌症发病占比
来源：Global Cancer Observatory
（三）从病理分型来看
原发性肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤，从病理的角度大致可以分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，其中非小细胞肺癌约占比80%-85%，小细胞肺癌约占比15%-20%。由于小细胞肺癌独特的生物学行为，治疗上除少数早期病例外，主要采用化疗和放疗结合的综合治疗方案，如果没有特殊说明，肺癌指代非小细胞肺癌。根据2012-2014年间，郑州大学第一附属医院住院的6,058例被诊断为非小细胞肺癌的病例统计，非小细胞肺癌各个组织病理类型的占比如下。
图7 中国非小细胞肺癌患者病理分型占比
来源：CNKI
（四）从基因突变分型来看
从肺癌基因突变谱（受种族和地区影响）来看，西方高加索人群和亚裔人群差异比较大。西方人群KRAS基因是第一大突变基因，EGFR突变率在15%左右，亚裔人群EGFR突变率较高，在整体肺癌人群中约有25-30%，在腺癌中约有50%甚至更高，另外还有ALK/ROS1/KRAS/BRAF/MET/RET等。
图8 中国非小细胞肺癌基因突变谱
来源：CNKI
2020年8月10日，巴塞罗那生物医学研究所等机构的科学家们发表在Nature Reviews Cancer上的研究结果提供了迄今为止最完整的癌症驱动基因汇编图谱。研究人员对66种不同类型癌症221个队列共28 076个样本的数据进行了分析，鉴定出了568个癌症驱动基因，并指出了它们的肿瘤发生机制。通过对568个癌症驱动基因的鉴定，研究人员发现它们中大多数是高度特异性的，其突变仅能引发少数几种肿瘤。然而，也有不到2%（10个）的基因作用广泛，它们可以导致20种以上不同类型的癌症（下图）。
图9 各类癌症驱动基因的发生率
来源：Nature Reviews Cancer
四、抗癌药物上市及研发概况
（一）抗癌药物上市情况
经调研，截止目前，拥有WHO授权INN（国际药品通用名）的抗癌药约有260个（按INN统计）。通过查询“药智数据-全球药品数据库”可知，全球目前共有约400个抗癌药（按活性成分统计，化药和生物药）上市。
图10 中美上市抗癌药及适应症分布（部分）
来源：药智咨询整理
全球范围内肿瘤创新疗法的上市情况各不相同：2016-2020年中国批准了37种新的抗癌药物，高于2011-2015年的6种；2016-2020年，EU4 + UK和美国分别批准了53种和62种肿瘤创新药。
图11 全球各时期抗癌新药上市数量
来源：Global Oncology Trends
上市抗癌药按ATC分类分为：烷基化剂、代谢拮抗药、植物生物碱和其它天然药物、细胞毒素类抗生素及其相关药物、蛋白激酶抑制剂和其它抗肿瘤药物；按其物质分类和作用机制的不同有可分为系统化疗药、小分子靶向药（主要为蛋白激酶抑制剂）和免疫治疗用药（主要为抗肿瘤单抗和细胞疗法）三大类。目前上市产品中热门的靶点及作用机制包括：PD-1/PD-L1、VEGF(R)、EGFR、ALK、HER2、BTK、CDK4/6、PARP、Bcr-Abl、KRAS、NTRK、CAR-T疗法等。
（二）抗癌药在研情况
根据艾昆纬发布的报告显示：2020年，全球研发管线中的候选抗癌药数量接近3500个，相比2015年增长了75%，这表明肿瘤领域未被满足的临床需求仍然较大。2020年启动的肿瘤相关临床试验大约有1600个，创历史新高。处于研发早期管线的药物数量大约为1000种，相比2016年增长了43%，主要为包括基因编辑、CAR-T和RNA疗法在内的新一代生物疗法。
其2019年发布的报告显示：大约有450个癌症免疫疗法在不同阶段的临床研发阶段，这些疗法的作用机制达到60多种。抗PD-1/PD-L1，靶向B细胞CD19抗原和B细胞CD20抗原的疗法占3期临床在研疗法的一半以上，占1期和2期临床项目的27%。其它主要免疫调节机制包括CD3调节剂，LAG3拮抗剂，CTLA-4抑制剂，和吲哚胺2,3-双加氧酶（INDO/IDO）抑制剂。
图12 抗癌药前期和后期研发管线
来源：Global Oncology Trends
图13 癌症免疫疗法前期和后期研发管线
来源：Global Oncology Trends
肿瘤药从I期临床试验到监管提交阶段的综合成功率，从2010年的低于10%提高到2020年的15.8%；罕见肿瘤药的综合成功率为32.9%，是常见肿瘤药的5-6倍。
图14 抗癌药研发阶段及其综合成功率
来源：Global Oncology Trends
五、抗癌药市场概况
尽管远程诊疗逐渐得到广泛应用，COVID-19对癌症诊疗的影响仍然较大。在美国、日本和欧洲，上报的肿瘤病例数相比疫情前降低了26%-51%，很多肿瘤患者的手术、化疗也因疫情而延期，这一影响将持续数年。截至2020年4月，美国乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌和肺癌的筛查人数均急剧下降，2020年第四季度时仍比基线水平降低了11%-23%。基于癌症正常的阳性诊断率，这些肿瘤的筛查累计减少2200万次，这意味着在2020年可能有67,000人病情被延误或漏诊。
图15 新冠肺炎发生后癌症上报病例数与之前的百分比
来源：Global Oncology Trends
2020年，全球肿瘤药物支出达1640亿美元，2015-2020年CAGR为14.3%。这一增长由创新疗法的引入、药品可及性提升以及对肿瘤早诊早治的重视度提高所驱动。未来五年，全球肿瘤药物支出CAGR预计将放缓至10%，主要原因是生物类似物的使用、癌症药品竞争加剧以及支付压力。预计到2025年肿瘤药物市场规模将达2690亿美元，其中免疫肿瘤药物将贡献约20%。
图16 全球肿瘤药物支出总体情况
来源：Global Oncology Trends
过去五年，全球肿瘤药物用量（以日限定剂量（DDD）计）以平均每年6%的速度增长，新兴医药市场的年复合增长率则为10%。2020年，新兴医药市场患者人均肿瘤药物用量为0.7DDD，而美国和欧洲患者这一数字则为约5DDD。美国2020年肿瘤药物支出达到710亿美元，增长主要来自于PD-1/PD-L1药物的使用增加以及小分子和抗体类靶向药的激增。
图17 全球主要国家和地区肿瘤药物支出
来源：Global Oncology Trends
在发达国家，2017-2020年治疗肾癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、黑色素瘤和多发性骨髓瘤的药物支出CAGR 为20%或更高，反映出了全新机制的新疗法，提升改善的诊断率及延长的持续治疗时间。
图18 全球主要发达国家各类肿瘤药支出（按适应症分）
来源：Global Oncology Trends
在美国，抗癌药物的支出的主要为靶向药物。过去5年中 PD-1/PD-L1或检查点抑制剂疗法的使用增加，标志着免疫肿瘤时代的一个转折点，带来了显著的疗效改善。其他值得注意的治疗领域是HER-2、VEGF和EGFR等成熟领域的产品，这些领域大都是来自90年代末或21世纪初上市的药物。
图19 美国各类肿瘤药支出（按作用机制分）
来源：Global Oncology Trends
六、小结
癌症是作为全球疾病负担排名第一的疾病，具有高度复杂的发生和发展机制。多年来，无数科学家想要破解其中的秘密，找到一击必中的要害，但最终都难得要义。
本文通过梳理癌症的分类方法，进一步了解癌症机制的前沿研究进展，并概括性得阐述了其治疗药物的上市在研及市场情况，以期勾画一张较为完整的抗癌药研发热点图。