李小刚教授：急性缺血性卒中静脉溶栓临床治疗的四大进展
中国卒中发生率是全世界最高的国家之一，卒中正成为中国居民的严重负担。现有的卒中患者高达1300万人，每年新发患者200万人。70%~80%的卒中患者因残疾不能独立生活。首次卒中半年内为高复发期。五年内的复发率高达30%以上。中国脑血管病的直接医疗费用为374.52亿元，占同期中国医疗总费用和卫生总费用的6.52%和5.68%。北京大学第三医院李小刚教授在2020年中国脑卒中大会分享了急性缺血性卒中静脉溶栓的四大进展。
1：溶栓时间窗的研究进展
在临床中什么样的急性缺血性卒中需要血管再通治疗？所有致残性卒中都应考虑立即治疗。美国国立卫生研究卒中量表（NIHSS）评分广泛应用于卒中神经功能缺损的临床评估。
NIHSS评分0~42分：
0~5分提示小卒中；
6~15分提示中度卒中；
＞15分提示严重卒中。
一般来说，＞5分就需要考虑急性溶栓治疗。
但在评分较低的情况下（小卒中），则应综合考虑患者病前生活质量和活动能力以及病后可能的残疾，充分衡量溶栓带来的风险和获益。
缺血性卒中的病理生理学特点
既简单又复杂。简单来说，始发事件是颅内或颈部血管阻塞，阻碍流向大脑某一部分的血流，导致由该血管供应的大脑部分脑组织梗死。复杂的是缺血性脑损伤的过程，因为当脑血流量（CBF）显著减少或缺失时，会出现许多不同的脑细胞后果：缺血级联反应。
缺血性卒中治疗的靶点
缺血性卒中治疗的靶点是缺血半暗带。梗死的核心是指梗死区的神经元迅速缺血坏死，不可治，不可逆；而缺血半暗带则是可以挽救的脑组织，在及时恢复血流中是可以逆转为正常功能的神经元，是卒中治疗的目标。目前判断缺血半暗带可以通过缺血时间、影像学检查，也可以通过临床-弥散成像不匹配（CDM）方法诊断。发病4.5 h内的缺血性卒中大多数存在缺血半暗带。CDM是一种新的诊断方法，可以在有扩散成像，但没有PWI成像的MR的医院用来识别缺血半暗带。卒中的严重程度用NIHSS评分来衡量，与低灌注的组织范围（PWI异常）相关。CDM是指NIHSS评分＞8和DWI上缺血体积＜25 ml。
静脉溶栓时间窗历史回顾
1996年美国FDA批准rt-PA治疗卒中，开启了溶栓治疗时代
WAKE-UP研究
WAKE-UP是一个多中心的前瞻性的随机、双盲、安慰剂对照、平行分配、国际化、研究，用DWI-FLAIR不匹配的新方法来选择适合溶栓治疗患者的临床试验。研究的目的是测试醒后不明症状发作时间的基于MRI选择的患者应用重组人组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓的疗效和安全性。其研究结果表明，对于起病时间不明的患者，若符合DWI-FLAIR-mismatch标准，相比于安慰剂组（41.8%），使用rt-PA进行静脉溶栓的醒后卒中患者（53.3%）功能预后更佳【调整后优势比1.61；95%CI 1.09~2.36；P=0.02】。这结果无疑给了人们一剂强心针。
EXTEND研究
EXTEND研究是一项Ⅲ期、多中心、双盲、分层、安慰剂对照、经影像学筛选的患者，静脉tPA（0.9 mg/kg）与安慰剂对照的溶栓研究。研究结论显示在多模影像学指导下发病4.5~9 h内患者的静脉溶栓显著增加了良好预后的比例。静脉溶栓组的症状性脑出血发生率稍微多于对照组，但无统计学差异。由于两组未在次要终点mRS的分布差异上体现出统计学差异，今后需要进一步的研究。
溶栓时间窗的meta分析
研究的背景是：目前指南推荐：卒中后4.5 h之内使用阿替普酶进行溶栓，那么4.5 h之后再进行溶栓治疗是否能获益？溶栓的时间窗可否延长至发病后9 h？相关研究的结果仍存在一定差异。
来自墨尔本大学的Henry Ma和Bruce Campbell的团队，利用基于单个样本数据的系统评价和meta分析（IPD meta-analysis），通过综合EXTEND、ECASS4-EXTEND以及EPITHET这三项研究的单个样本数据，显示发病后超过4.5 h时间窗至9 h的患者进行溶栓仍能使患者受益。三项研究分析结果是安全有效。虽然指南还未完全更改静脉溶栓时间窗，但是现在已经可以改变临床路径，使更多的患者在溶栓中获益。
2：新型溶栓剂的研究进展
探索中的卒中新型溶栓药物——替奈普酶
一直以来，阿替普酶都是急性缺血性卒中患者溶栓治疗的中流砥柱，不过，它的缺点也促使研究人员探索着其他溶栓剂。
替奈普酶（注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂，rhTNK-tPA）是阿替普酶（注射用rt-PA）的DNA改构体，其特点为F区特异性增强且比阿替普酶的活性提高10~14倍。
因此更为精准的作用在血栓部位，降低人体全身的纤维蛋白原的消耗，大大地减少出血风险，并且药物的抗PAI-1的拮抗能力在原有基础上增加80倍，使其能有效地将药物作用在血栓上，并且与阿替普酶相比用药剂量少却疗效强，使其整体溶栓效果更为出众。替奈普酶的半衰期延长至20~24 min，因此能够在药物注入人体后维持一定的药物浓度，从而实现5~10 s的单次静脉团注的给药方式。
2017年NOR-TEST研究结果显示，替奈普酶组与阿替普酶组相比疗效和安全性均无统计学意义。澳大利亚和新西兰的13家机构展开的EXTEND-IA TNK研究，评估了替奈普酶和阿替普酶在血管内治疗前溶栓效果的差异，研究结论表示：与阿替普酶0.9 mg/kg相比，替奈普酶0.25 mg/kg静脉溶栓可以带来更高的初始血管造影显示的血管再通率，而安全性与阿替普酶相当，并且经济方便。替奈普酶可以作为血管内治疗前替代阿替普酶的有效药物，不过，尚需进一步的研究明确0.4 mg/kg替奈普酶的安全性和有效性。
基于目前NOR-TEST的研究，新指南中首次推荐替奈普酶0.4 mg/kg可考虑作为阿替普酶的替代。
3：轻型卒中的溶栓研究
轻型卒中要不要溶栓？这是临床中经常讨论的问题。首个评估阿替普酶对轻型卒中患者疗效及安全性的PRISMS研究结论表示，对于非致残性轻型卒中患者，阿替普酶溶栓并不能带来明显获益，同时还可增加症状性颅内出血风险。不过本研究的结果也并不能外推到NIHSS评分在0~5分但伴有明显致残性功能缺损的患者中。若患者的卒中可能致残，尽管NIHSS评分较低，仍考虑溶栓治疗。
新指南对轻型卒中患者的静脉溶栓推荐：对于在3~4.5 h治疗时间窗内的轻型卒中患者，静脉阿替普酶溶栓可能是合理的。理应对治疗的风险和获益进行权衡。
4：静脉溶栓的联合治疗
缺血性卒中的联合治疗的目的：
扩大缺血性卒中的溶栓时间窗；
延迟tPA治疗的并发症或不良反应最小化；
允许神经可塑性的时间窗保持较长时间开放，治疗后恢复和功能结果的改善。
血脑屏障（BBB）的破坏、微血管的损伤以及tPA的毒性和非溶栓机制作用被认为是tPA诱发的延迟性并发症，尤其是出血转化（HT）的机制。针对上述导致BBB破坏的机制和促进血管化等的分子药物和非药物干预可以与tPA一起应用治疗，以防止此类并发症，是将来研究的重点。此外，鉴于卒中和迟发性tPA诱导的HT的复杂机制，鸡尾酒式的治疗是理想的。
总结
对于4.5~9 h内的缺血性卒中或醒后卒中，用CT灌注或灌注-弥散MRI成像指导的阿替普酶静脉溶栓与安慰剂相比可改善患者的功能结局。
阿替普酶组症状性脑出血的发生率比安慰剂组高约4%，这与既往阿替普酶0~4.5 h试验的结果一致。出血发生率的增加并不抵消溶栓治疗的净获益。
采用弥散-FLAIRA不匹配（如WAKE UP试验中使用的方法）或灌注-弥散不匹配的方法最大程度地增加患者接受阿替普酶治疗的机会。
在不能行血管内血栓切除术的情况下，无论是否存在大血管闭塞，在卒中后4.5~9 h灌注不匹配或醒后卒中患者中应使用静脉溶栓。
新型溶栓剂替奈普酶将来可能是阿替普酶的替代品。
专家介绍
李小刚，医学博士、主任医师、教授，北京大学第三医院神经内科副主任、北京大学第三医院首都机场院区副院长。
从事神经内科临床、教学及科研工作30年，具有丰富的临床经验。发表论文80多篇；副主编或参编专著4部，主译或参译专著3部。获得军队科技进步二等奖一项；在缺血性卒中静脉rt-PA溶栓方面全国领先，首创静脉rt-PA静脉溶栓联合神经保护剂（依达拉奉）治疗缺血性卒中的研究。主攻方向为脑血管疾病、帕金森氏病、运动神经元病等疑难杂症。