【有机】JACS：双氮丙环类化合物作为单氮或双氮亲电胺基化试剂实现脱羧胺基化反应
在有机化学中，杂原子（N，O等）选择性地转移到有机分子中，可将廉价易得的商业原料转化为高附加值的产品，这种策略已经成功应用于医学、农业化学、化学生物学和材料科学等领域。其中一些含有杂原子的三元环结构有机分子，由于具有较大的环张力，在反应过程中很容易进行活化开环，在杂原子转移反应中有着广泛的应用（Figure 1）。例如，含有两个氧杂原子的二氧杂环丙烷类化合物1已经广泛应用于选择性C-H键氧化反应中。与1不同，含有一个氮原子和一个氧原子的氮氧杂环丙烷类分子2中，根据反应条件的差异以及氮氧杂环丙烷自身结构的设计，可对分子选择性地引入氧原子或者氮原子。最近几年，类似于氮氧杂环丙烷类化合物，氮氧杂环丙烷鎓盐或者二氮杂环丙烷鎓盐3由于其既可以作为氧化试剂也可以作为胺化试剂，也得到了大量的研究（Figure 1A）。
另外一类具有氮原子转移潜力的是双氮丙环类化合物4，其可以简单的方式大规模制备，已经在有机化学、化学生物学领域中得到了广泛的应用（Figure 1B）。传统意义上，双氮丙环类化合物在反应过程中一般是脱出一分子氮气形成碳卡宾中间体，之后作为一类碳试剂参与反应。尽管双氮丙环分子中含有含两个氮原子的三元环结构，但是将其氮原子利用起来参与的反应鲜有报道。
Figure 1. Synthetic methods for strain-release-driven heteroatom transfer.
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
二氮丙啶5可以很容易转化为胺、肼和各种含氮杂环化合物。从逆合成的角度分析，可以认为中间体5是“戴了口罩”的胺类或者肼类化合物。对于双氮丙环化合物6，如果将其与当量的羧酸类化合物反应得到二氮丙啶5，那么就可以利用双氮丙环这一化合物通过氮原子转移反应，实现多种含氮化合物的构建。根据这一设想，美国莫菲特癌症中心研究所和南佛罗里达大学的Justin M. Lopchuk博士成功实现了双氮丙环化合物作为亲电胺基化试剂，与羧酸衍生物反应，合成胺、肼和各种含氮杂环化合物（Figure 1B），相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c09403）。
Figure 2. Inspiration anddevelopment of the diazirine-based decarboxylative amination.
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
Krespan和Barton两个课题组几乎同时报道了以双氮丙环作为胺化试剂与烷基自由基反应合成亚胺类化合物。例如双氮丙环类化合物7与过量的环己烷8在高温165 ℃下反应时，除了可以得到卡宾插入的产物10以外，还意外得到了中等收率的亚胺9（Figure 2A）。在Barton课题组的另一项工作中，他们发现硫代异羟肟酸酯11与双氮丙环类化合物6进行反应时，可以得到亚胺12和硫化物13的混合产物（Figure 2B）。当在这项工作中使用20当量的双氮丙环化合物6时，发现亚胺12的收率可以得到大幅度的上升。值得注意的是，这两项工作的反应条件比较苛刻，缺乏实用性，而且虽然这些工作指出双氮丙环类化合物可以作为亲电胺基化试，但是反应仅仅实现了双氮丙环化合物中一个氮原子的转化。将其上面的两个氮原子全部利用起来，还未有人实现（Figure 2）。
因此，开发一种以双氮丙环化合物作为胺化试剂且具有实用性的反应，需要解决下列几个重大挑战：（i）使用更稳定的自由基前体替代光和热条件下不稳定的硫代异羟肟酸酯11；（ii）避免光照或过度加热下双氮丙环类化合物脱除氮气发生卡宾插入反应；（iii）将反应中双氮丙环的用量从20当量（Barton的工作）减少至3当量或更小；（iv）最重要的是避免亚胺的形成，而且当两个氮原子转化时反应不可停留在二氮丙啶中间体这一步。
为了克服这些挑战，首先就要寻找一种合适的自由基前体。N-(酰氧基)邻苯二甲酰亚胺14作为氧化还原活性酯（RAE），具有较高的稳定性，可以由自然界中广泛存在的羧酸制备，而且它们可以在过渡金属催化或光化学条件下转化为相应的烷基，通常可以用作烷基自由基的前体。以14和6为底物，通过大量的反应条件筛选，最终得到最佳的反应条件。进一步探究发现该反应具有很好的官能团兼容性，对于初级、二级、三级羧酸底物均适用。此外，反应可以放大到克级规模，也可以用于一些天然产物及药物的后期修饰。为了进一步探究反应的多样性和适用性，脱羧胺化产物二氮丙啶可以通过选择性水解生成相应的伯胺或者肼类化合物，还可以通过一锅法合成杂环药物等，简化了合成路线（Figure 3）。
Figure 3. Scope of thedecarboxylative amination of redox-active esters with diazirines.
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
由于双氮丙环化合物6本身含有氟原子，可以通过氟相技术如氟固相萃取（F-SPE）或其他氟色谱方法，将全氟化分子与非全氟化组分轻松分离。这大大简化了二氮丙啶的合成以及其转化为相应的胺、肼或杂环的纯化的过程（Figure 4）。
Figure 4. Application of the decarboxylative amination ofredox-active esters with diazirines to fluorous phase synthesis.
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：
Justin M. Lopchuk课题组报道了在氧化还原活性酯的脱羧胺化反应中，双氮丙环类化合物可以作为单氮和双氮亲电胺化试剂，通过脱羧胺化合成二氮丙啶，并且其可以一锅法选择性地转化为胺、肼和各种含氮杂环化合物。该方法具有很好的底物适用性和官能团兼容性。而且由于使用的双氮丙环化合物含有氟原子取代，在胺化过程中可以利用氟相技术进行分离，大大简化了纯化步骤。