再添新证！增加75%死亡率，肝癌患者免疫治疗期间慎用抗生素
抗PD-1或抗CTLA-4的免疫检查点抑制剂(ICIs)是一种新的有前景的治疗方法，已被证明可以延长晚期HCC患者的生存时间。尽管数据令人鼓舞，但并不是所有晚期HCC患者都对ICIs有反应。值得注意的是，已有报道称，HCC患者的肠道微生物区系可能影响抗PD-1免疫治疗的应答。此前对其他癌症(包括肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤)的临床研究进行的回顾性分析也表明，当患者在接受ICI时同时给予抗生素，ICI的临床效益较低。
免疫治疗期间接受抗生素
生存期明显缩短！
2020年1月，肿瘤学年鉴杂志公布了一项研究的新数据，发现使用抗生素期间使用PD-1/PD-L1抑制剂，免疫疗效降低。
该项研究是一次回顾性分析，使用了来自II期POPLAR试验和III期OAK 试验的汇总数据，患者随机接受阿替利珠单抗或多西他赛治疗，阿替利珠单抗组中有169名患者（22.3％）在治疗期内接受了抗生素治疗。本分析的主要目的是评估ATB的使用对总生存期(OS)的影响。
结果表明，阿特珠单抗组患者中，接受抗生素治疗的患者中位OS明显短于未接受抗生素治疗的患者（8.5m vs 14.06m）。
2018年，Target Oncology杂志也发表了一篇文章，论述了抗生素可降低免疫检查点抑制剂对患者疗效的影响。该项试验评估了患者接受PD-(L)1抑制剂治疗后30天内使用抗生素（ATB）对生存率和疾病进展风险之间的关系。
研究结果：（ATB vs 无ATB）
RCC患者中，中位OS：17.3m vs 30.6m；中位PFS：1.9m vs 7.4m；原发疾病进展的发生率：75％ vs 22％。
NSCLC患者中，中位OS：7.9m vs 24.6m；中位PFS：1.9m vs 3.8m；原发疾病进展的发生率：52％ vs 43％。
尽管既往的回顾性分析也表明，当患者在ICI开始时给予抗生素，ICI的临床效益较低。然而，关于同时使用抗生素对接受ICIs的HCC患者预后影响的研究还缺乏。此外，抗生素的性质还没有被研究过。在这里，研究人员在香港进行了一项研究，以确定在接受ICIs的HCC患者中，抗生素的使用是否与不良结局相关。
肝癌患者同样适用
同时使用ICI+抗生素死亡率显著升高！
这是一项回顾性队列研究，共入组395例HCC患者。109例(27.6%)使用抗生素，286例(72.4%)不使用抗生素。ICI同时使用抗生素的中位数持续时间为13天。这些患者使用了4种ICIs，包括231例(58.5%)纳武利尤单抗用户、100例(25.3%)帕博利珠单抗用户和64例(16.2%)接受联合治疗(纳武利尤单抗+伊匹木单抗[n = 26]或伊匹木单抗+帕博利珠单抗[n = 38])的患者。
中位随访16.5个月(IQR: 5.6~44.3)， 在抗生素使用者中，有98人(89.9%)死亡，包括78人(71.6%)癌症相关死亡。对于不使用抗生素的患者，有188例(65.7%)死亡，包括153例(53.5%)癌症相关死亡。从接受第一次ICI到癌症相关和全因死亡的中位时间分别为7.7个月(IQR: 4.0 16.8)和8.1个月(IQR: 4.3 20.4)。
研究结果显示，接受ICI的同时使用抗生素与较高的癌症相关死亡率相关(aHR: 1.66;95%CI:1.08~2.54)，同样与较高的全因死亡率相关（aHR: 1.75;95%CI:1.19~2.55)。
死亡率与抗生素持续时间的关系
与不使用抗生素相比，接受抗生素治疗≤2周和>2周的癌症相关死亡率分别为1.65（95%CI：1.08+2.54）和1.94（95%CI：1.14-3.30）。关于全因死亡率，接受抗生素治疗的≤2周和>2周分别为1.77（95%CI：1.21+2.60）和1.90（95%CI：1.19+3.02）
死亡率与其他因素之间的关系
在多变量分析中，除抗生素使用外，与癌症相关死亡率相关的其他因素包括男性性别（AHR：0.63，95% CI：0.42+0.93）、组合ICI疗法（伊匹木单抗+纳武利尤单抗/帕博利珠单抗）（AHR：0.56， 95% CI：0.38+0.82）， 索拉非尼经治（aHR：1.70，95% CI：1.10+~2.60）， 肝硬化、血清白蛋白 （aHR：0.96，95% CI：0.93+~0.99），钠水平（aHR：0.92，95% CI：0.8900~0.96）。
综上所述，虽然ICI越来越多地用于晚期HCC患者，但这项全港范围的队列研究表明，HCC患者在ICI治疗后30天内同时使用抗生素，与癌症相关和全因死亡率分别增加了66%和75%。这一发现与先前关于抗生素对肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤患者产生不良反应的研究一致。进一步的研究表明，与无应答者相比，ICI有应答者的肠道菌群更加多样化，这与外周血和肿瘤微环境中有更多的T淋巴细胞有关。因此，抗生素可能通过降低肠道微生物多样性，从而改变T淋巴细胞反应，从而降低ICI在HCC患者中的疗效。未来，在接受ICIs治疗的HCC患者中，抗生素如何影响肠道菌群的机制途径需要进行更进一步的前瞻性队列研究，包括连续的粪便样本采集和微生物组分析。
参考文献：
Use of Antibiotics during Immune Checkpoint Inhibitor Treatment Is Associated with Lower Survival in Hepatocellular Carcinoma
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