免疫治疗被称为肿瘤治疗中的“神药”，是攻克肿瘤这条布满荆棘道路上的指路明灯。但免疫治疗机制复杂，更新快，很多人对免疫治疗的认识存在一定的局限，甚至连专业的医生也会存在一些知识盲区。若我们加强了对这些盲区的认识，可以进一步改善肿瘤的治疗结局，提高治愈率。误区：免疫药物属于大分子，无法入脑，因此无法治疗脑转移目前，所有的免疫药物均为单抗类大分子药物，由于血脑屏障的存在，大分子药物几乎无法进入到脑部发挥作用。权威肿瘤期刊《柳叶刀肿瘤》指出，免疫药物免疫药物PD-1抑制剂是能进入脑部的，而且显示出非常好的治疗效果！美国多伦多大学癌症中心的研究团队发现，PD1能入脑的原因与其药物机制有很大的关系，其起效与传统化疗、靶向药不同，是通过激活自身免疫细胞进行肿瘤杀伤，而非破坏肿瘤细胞。因此，血脑屏障并阻碍不了经PD1激活后的免疫细胞入脑杀敌。这也是PD1/PDL1单抗治脑转的一个有趣、有利的特点。研究显示，肺癌脑转移使用纳武利尤单抗的有效率高达84%！2018年6月，《Journal of neuro-oncology》杂志公布了一项回顾性研究，入组的均为接受免疫治疗联合放疗的脑转移的恶性黑色素瘤患者。结果显示：2年的脑部放射野内控制率高达92%，相比于单独治疗，接受联合治疗的患者，疗效更好，局部控制率更高，生存期更长。早期的研究认为：使用泼尼松的剂量超过 10 mg 的患者免疫治疗时的疗效相比于未使用或者激素剂量较低的患者疗效较差。澄清：最新研究表明，使用激素与免疫治疗预后不佳无明显关系研究发现使用激素的患者免疫治疗疗效较差，可能由于需要激素姑息性治疗的患者自身因素引起的，与激素治疗无明确关系。对激素的给药原因进行分析后发现，中位无进展生存期（mPFS）和总生存期（mOS）仅在≥10mg泼尼松姑息性治疗的患者中显著缩短。且≥10mg泼尼松用于癌症无关适应症的患者与接受0~10mg泼尼松患者的mPFS或mOS无明显差异。实体瘤发展到最后，肝脏转移是常见的转移部位，以往各大不同瘤种，比如黑色素瘤、肺癌、肾癌等结果表明，出现肝转移的患者，对免疫治疗的响应差，疗效不佳，且生存率降低。澄清： 肝转移患者免疫、化疗、抗血管联合治疗有较好的疗效《Science Immunology》发表的一篇研究结果表明，尽管肝转移患者应用免疫治疗的疗效较差，但是与传统治疗或不治疗相比较，免疫治疗也可受益;临床研究亚组分析显示，肝转移患者采用免疫治疗缓解率超过了其他传统疗法的缓解率。IMpower150研究（使用阿替利珠单抗+紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗）表明，肝转移患者使用免疫治疗联合抗血管生成药物及化疗治疗，获益优于非肝转移亚组。虽然肝转移预后较差，但通过采用合理的联合治疗策略，比如将免疫治疗、化疗、抗肿瘤血管形成治疗进行联合治疗，肝转移的患者也能取得不错的疗效。这也同时表明，肝转移患者选用联合治疗的策略更合适。早期的研究数据表明，即便是在一线治疗的探索中，将分子靶向治疗与免疫治疗联合时，不仅疗效改善有限，而且还会带来严重肝脏毒性，间质性肺炎等毒副反应。2020年FDA 批准了维罗菲尼+考比替尼+阿替利珠单抗用于具有 BRAF 突变的晚期恶性黑色素瘤中，说明免疫治疗可以与分子靶向治疗在一线联合使用。第58届美国血液病学会（ASH）年会上，一项使用PD-1免疫疗法Opdivo联合靶向抗癌药Adcetris（brentuximab vedotin）治疗复发性或难治性（R/R）经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的I/II期临床研究表明，数据纳入42例患者，客观缓解率90%。综上可知，免疫治疗与靶向治疗联用的可能性是存在的，并且其联用效果是很可观的。一般情况下，一些生活不能自理，卧床时间超过50%、体能评分状况差的患者免疫治疗获益较低，原因不仅是因为这部分患者因身体状况，往往其预期生存时间较短（一般不会超过3个月），同时这部分患者病情较晚，机体的免疫状况差。而免疫治疗起效时间往往较长，因此以往临床医生会以为，这类患者可能无法从免疫治疗中获益。澄清：体能差患者免疫治疗也可获益，且特定人群疗效高。2019年WCLC（世界肺癌大会）上报道了Checkmate817的纳武利尤单抗+伊匹单抗（CTLA4抑制剂）一线治疗体能差及特殊人群，结果发现体能差及特殊人群的疗效与总人群相似，中位缓解持续时间分别为14.2和9.7个月（总人群为13.8个月）；中位PFS为3.6和4.2个月（总人群为3.9个月）。因此，有免疫治疗条件的患者应大胆尝试，存在获得较高收益的可能。由于免疫治疗本身是打破机体免疫耐受，激活机体潜在的免疫能力来杀灭肿瘤，所以一般认为，合并自身免疫性疾病的患者以及既往接受器官移植的患者可能不适宜免疫治疗。澄清：合并自身免疫性疾病的患者可权衡风险与获益，综合判断是否使用免疫治疗最新研究结果表明，有合并自身免疫性疾病以及器官抑制的肿瘤患者使用免疫治疗也同样能从免疫治疗中获益。《Lung Cancer》上一篇综述总结分析了自身免疫性疾病的患者免疫治疗用药的情况，其中一项来自M.D 安德森癌症中心的研究纳入39例器官移植且接受免疫治疗患者（多数为肾脏及肝脏转移，62%为黑色素瘤，8%为NSCLC），患者整体客观缓解率（ORR）为36%；另一项纳入27例器官功能不全并接受免疫治疗患者的研究结果表明，虽然30%患者治疗后器官功能进一步恶化，7%患者出现3级免疫相关不良反应，但是患者总体疾病控制率（DCR）为48.1%。以往研究数据表明，出现毒副反应的患者疗效优于未出现毒副反应的患者，且症状严重患者相比于症状轻患者，其疗效普遍要好。接受免疫治疗的患者的毒副反应通常发生时间会延迟，会导致评估毒副作用时间出现偏差，导致数据有一定误差。2021年在《欧洲癌症杂志》上发表的一篇Pembrolizumab(K药)单药治疗研究纠正了时间偏差对数据统计的影响，分析21周之内未发生疾病进展的患者，发现：无论患者是否发生毒副作用，K药均展现出了良好的治疗效果。表示免疫疗效与毒副作用发生与否或严重程度无明确关系。以往对于严重毒副反应处理基本原则就是：停用免疫治疗，然后在大剂量激素比如糖皮质激素冲击治疗。澄清：免疫相关副作用需分情况对待，而不是全部用激素冲击治疗若出现的免疫相关副作用症状较轻时（乏力、食欲下降、恶心、甲状腺功能减退、肺炎等属于1级免疫相关不良事件时），首要加强监督，对症治疗，可继续使用免疫治疗药。免疫治疗期间若出现内分泌系统毒性甲亢，甲减，处理首要原则：补充激素比如甲状腺素（一般从小剂量开始），或者使用β受体阻滞剂，而且在处理内分泌毒性期间，免疫治疗可以继续，一般不需要停药，定期复查甲状腺功能即可。若出现皮疹，继续观察症状变化，不需停药，也不需要激素治疗。误区：免疫治疗再挑战会导致更严重毒副反应，不应该继续免疫治疗一项免疫治疗出现严重毒副反应停药后再挑战最大规模的回顾性研究显示认为对于免疫相关性肝炎，肺炎等严重毒副反应，即使经过处理后完全缓解也不能再继续考虑使用免疫治疗。澄清：严重毒副反应缓解后，该不该再挑战免疫治疗需要考虑风险及获益有研究表明，初次接受免疫治疗有响应的患者，因毒副反应停药后再挑战相同的免疫治疗药物，疗效会更好。一项法国国家数据库中研究分析了1 127例治疗中断后恢复使用患者及390例两次使用PD1之间穿插了化疗患者（属于免疫再挑战）。再挑战患者的总生存期（OS）为18.1个月，优于恢复治疗的14.8个月。在临床中，患者是否进行免疫治疗再挑战，需要综合评估患者既往毒副反应的持续时间，严重程度等，充分考虑风险、获益的前提下决定是否接受再挑战。超进展（HPD）就是发生意想不到的疾病快速进展，病情急剧恶化，其无进展生存期和总生存期短于预期。迄今报道的研究中，免疫治疗后超进展发生率为4%~29%。据报道，PTEN，STK11，K-ras基因与免疫治疗超进展相关，可预测免疫治疗后HPD发生风险。数据来源单一，往往来源于免疫治疗单药以及并未考虑肿瘤微环境的复杂性。一项对155 例免疫治疗实体瘤患者进行基因测序分析，在回顾性分析中，有30例患者获得了MDM2/4基因信息，MDM2/4扩增在HPD和非HPD患者中并无差别。说明MDM2 基因家族扩增是否介导肿瘤超进展（HPD），还有待进一步探索验证。临床肿瘤超进展（HPD）处理，应首先考虑联合治疗模式，比如联合化疗及抗肿瘤血管形成治疗，减低超进展的风险，提高疗效，快速缓解症状。肿瘤治疗途中存在种种可能，每一条路径对于每个患者而且都充满不同的希望。个性化的治疗方案应充分考虑患者的详细情况，权衡利弊进行选择，降低毒副反应的同时提高免疫治疗的效果。「114肿瘤咨询」是免费提供肿瘤预防、诊断、治疗、康复等专业咨询的医疗信息服务平台。提供靶向药低价购、基因检测、疗效监测、复发监测、质子治疗、新药入组等前沿诊疗技术咨询对接服务。
温馨提示：本文涉及医疗内容为普遍适用性建议，仅供学习和参考，最终意见以临床医师诊断为准
