CDX2，一个被忽视的结直肠癌预后指标

CDX2是一种肠特异性的核转录因子，是尾型同源框基因（caudal type homeobox gene）家族中的一员，表达于肠上皮细胞，能够调节肠上皮细胞的增殖和分化，对肠上皮细胞正常形态和功能维持具有一定的作用。CDX2基因全长22～23kb，位于13号染色体，由3个外显子和2个内含子构成，CDX2蛋白包含311个氨基酸，通过螺旋-环-螺旋的方式结合于DNA的相应区域，以转录因子的形式调节DNA的表达。

CDX2虽表达于大多数结直肠癌组织中，但其可能作为结直肠癌发生发展过程中的肿瘤抑制基因发挥作用。既往研究显示CDX2纯合缺失将导致生长期小鼠死亡，杂合缺失则易导致错构瘤性息肉及管状腺瘤的形成。研究表明，Wnt信号传导途径在肠上皮的增殖与分化中也发挥着重要的作用，结直肠癌中Wnt信号通路激活伴SOX9高表达时，CDX2的表达却明显下降或者缺失。CDX1和CDX2通过阻断Wnt通路下游β-catenin／TCF转录活化而抑制结肠癌细胞的增殖。CDX2抑制Akt和GSK-3β的磷酸化，从而降低Snail的表达、β-catenin的稳定和核移位。β-catenin的缺失中和了CDX2基因敲除对slug和ZEB1的调节。CDX2通过调节PTEN的表达，从机制上拮抗大肠癌PI3K/Akt活性。CDX2直接与PTEN启动子结合并反式激活其表达。由此可以说CDX2在结直肠癌发生发展过程中通过与多种信号途径发生作用，总体表现出一定的肿瘤抑制作用。

Ⅱ期结直肠癌的患者癌灶侵犯结肠壁，也有侵犯周围组织器官的可能，但并没有侵犯到淋巴结。大多数Ⅱ期结肠癌患者仅行手术治疗就可以完全切除癌灶，不过仍有15%~20%的患者会出现结肠癌复发，并死于转移性肿瘤。传统上针对II期肠癌具有高危因素的需要术后辅助化疗，常用的为以下五项指标：1）术后病理为未分化或低分化；2）肿瘤存在脉管浸润或神经侵犯；3）术前合并肠梗阻者；4）术中病理活检淋巴结少于12枚；5）局部肠穿孔。这5项指标中没有一项是生物学指标。一项发表在《新英格兰医学杂志》上的研究报告称，CDX2蛋白表达可预测哪些Ⅱ期结肠癌患者将受益于术后化疗，预防结肠癌复发。研究者对超过2000例结肠癌患者的数据进行分析后发现，有16个表达缺乏的基因可能是高水平肿瘤干细胞的标志物。通过对16个基因进行分析，最终确认了CDX2基因是高水平肿瘤干细胞的标志物。结肠癌患者中，缺乏CDX2表达的比例为4.1%（87/2115）。研究者对466例患者进行了CDX2表达与生存率评估，发现CDX2阴性患者更容易出现结肠癌复发和死亡（与CDX2表达的患者相比）。免疫组化显示CDX2阴性表达的5年OS率为6.9%，而CDX表达阳性者5年OS率为93.1%。紧接着研究者对来自于4个队列共669例Ⅱ期直肠癌患者和1228例Ⅲ期直肠癌患者进行了分析，II期肠癌CDX2表达阴性的5年OS率为49%-51%，而CDX2阳性者的5年OS率为80%-87%。研究者还评估了CDX2阴性的患者从术后化疗中受益情况。结果显示，与不接受术后辅助化疗相比 ，术后化疗显著改善了CDX2表达阴性的患者的DFS（Ⅱ期：91% vs. 56%；Ⅲ期：74% vs. 34%）。

另一项回顾性研究，纳入了78例III/IV期结直肠癌病人，CDX2阳性的比例为74.4%（58/78），CDX2阴性的比例为19.2%（15/78），有5例的结果无法获得确认。从生存结果分析来看，CDX2阴性者的OS较CDX2阳性者为短，分别为27.8个月vs36.4个月。在其中34例转移性的CRC中，8例为CDX2阴性，mOS为4个月，而CDX2阳性的mOS则为13.8个月。显示CDX2阴性的转移性CRC预后更差。

Kristine Aasebø等人回顾性研究了452例不可切除的CRC病例，CDX2表达缺失率为19%(87/452)。亚组分析显示CDX2缺失在BRAF突变(BRAFmut)中为53%，在KRAS突变(KRASmut)为9%。CDX2缺失与微卫星不稳定性、BRAFmut、分化差相关，与KRASmut负相关。CDX2缺失的患者接受一线化疗的中位PFS和OS分别为4个月和10个月，而在CDX2表达的患者中分别为9个月和24个月(p=0.001，p<0.001)。在CDX2缺失的患者中，有35%的患者在一线联合化疗方面立即进展，而在CDX2表达的患者中，这一比例为10%(p=0.003)。BRAFmut或KRASmut患者的中位OS和CDX2在肿瘤中的表达(均为21个月)与野生型患者(27个月)相当。然而，如果CDX2丢失，BRAF突变和KRAS突变患者的中位OS分别只有8个月和11个月，而双野生型患者只有10个月。在多因素分析中，CDX2缺失和BRAFmut是OS预后不良的独立标志。

CDX2是消化道上皮细胞中一个多功能转录因子，在结直肠中CDX2起到肿瘤抑制作用并与患者的病理特征和预后有关。CDX2表达阴性常与PMS2缺失相伴，与CpG岛甲基化、肿瘤分化程度低及Braf突变相关。在病理检测中，应将CDX2纳入常规检测的范围，并把它作为一个II期肠癌是否需要接受术后辅助化疗的一个指标。

参考文献：

  1. Tomasello G, Barni S, Turati L, Ghidini M, Pezzica E, Passalacqua R, et al. . Association of CDX2 expression with survival in early colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Clin Colorectal Cancer. (2018) 17:97–103.

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