派姆单抗可继续改善接受过治疗的晚期肝癌患者的生存状况

2021年胃肠道癌症研讨会上发表的3期KEYNOTE-240试验（NCT02702401）的最新数据表明，在肝细胞癌（HCC）的二线治疗中，与最佳支持治疗相比，单药派姆单抗（pembrolizumab，Keytruda）可以继续引起数值更高的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），尽管没有达到统计学意义。

试验结果

派姆单抗组（n=278）中位随访39.6个月，安慰剂组（n=135）中位随访39.8个月，派姆单抗组的中位OS为13.9个月（95%CI，11.6-16.0），安慰剂组为10.6个月（95%CI，8.3-13.5）（HR，0.77；95%CI，0.62-0.96；P=.0112）。此外，派姆单抗组和安慰剂组在24个月时的估计OS率分别为28.8%和20.4%。36个月时，估计OS率分别为17.7%和11.7%。

派姆单抗组的中位PFS为3.3个月（95%CI，2.8-4.1），安慰剂组为2.8个月（95%CI，1.6-3.0）（HR，0.70；95%CI，0.56-0.89；P=.0011）。估计的24个月PFS率分别为11.8%和4.8%。估计的36个月PFS率分别为9%和0%。

里昂大学癌症研究中心和法国里昂Croix-Rousse医院的肝肠病学和消化肿瘤学教授Philippe Merle博士说：“与安慰剂相比，派姆单抗长久地保持了接受过索拉非尼治疗的患者在OS和PFS方面得到的改善。派姆单抗的安全性随着时间的推移保持了一致，没有出现新的或意料之外的不良事件。这些数据支持派姆单抗的收益/风险属性。”

试验设计

该试验招募了确诊为晚期HCC的成年患者，他们使用索拉非尼（sorafenib，Nexavar）治疗后出现疾病进展，或者对索拉非尼不耐受。这些患者按照2:1随机分组，分别接受每三周静脉注射一次派姆单抗200mg+最佳支持治疗和安慰剂+最佳支持治疗，总共治疗35个周期或直到疾病进展、不可接受的毒性、患者主动退出试验或研究人员决定终止。

患者按照地理区域（亚洲不含日本vs非亚洲加日本）、大血管侵犯（是vs否）、甲胎蛋白水平（AFP; <200 ng/mL vs ≥200 ng/mL）进行分层。

要加入试验，患者必须具有按照RECIST v1.1标准可测量的疾病、Child-Pugh A级肝病、巴塞罗那临床肝癌（BCLC）C期疾病、或BCLC B期疾病，不能接受局部区域疗法或局部区域疗法难治，不能接受根治疗法，ECOG表现状态（PS）为0或1。

先前研究结果

KEYNOTE-240试验的先前研究结果显示，派姆单抗+最佳支持治疗与安慰剂+最佳支持治疗相比，共同主要终点OS和PFS在数值上均有所改善，但无统计学意义。

KEYNOTE-240是派姆单抗的一项验证性试验，FDA于2018年11月加速批准了派姆单抗用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的HCC患者。该批准是基于2期KEYNOTE-224试验的数据。

OS和PFS的数值改善一致，且长期保持，有利于派姆单抗，对预定义的亚组进行了更长时间的随访，包括年龄、性别、地理区域、ECOG PS、大血管侵犯、AFP、索拉非尼停药原因、肝外扩散和病因。

进一步发现

最新分析的进一步发现显示，派姆单抗组的客观缓解率为18.3%（95%CI，14.0%-23.4%），而安慰剂组为4.4%（95%CI，1.6%-9.4%）。中位显效时间分别为2.7个月（95%CI，1.2-16.9）和2.9个月（95%CI，1.1-6.9）。中位缓解持续时间（DOR）分别为13.9个月（范围1.5+-41.9+）和15.2个月（范围2.8-21.9）。此外，两组DOR至少为12个月的应答者分别占53.7%和50%。

此外，派姆单抗组的疾病控制率（DCR）为61.9%，安慰剂组为53.3%。

派姆单抗组最好的总体缓解包括10例完全缓解（CR）、41例部分缓解（PR）和121例疾病稳定（SD）。安慰剂组中没有患者达到CR，6例PR，66例SD。

此外，派姆单抗组有85名患者出现疾病进展，安慰剂组有54名患者出现疾病进展。中位进展时间分别为4.0个月（95%CI，2.8-5.3）和2.8个月（95%CI，1.6-3.0）。

安全性

关于安全性，派姆单抗组和安慰剂组任何级别治疗相关不良反应（TRAE）的发生率分别为61.3%（n=171）和48.5%（n=65）。3/4级TRAE的发生率分别为19%（n=53）和7.5%（n=10）。在派姆单抗组中，6.8%（n=19）的患者因TRAE导致治疗中断，1例因TRAE导致死亡。死亡原因是恶性肿瘤进展。在安慰剂组，0.7%的患者因TRAE导致治疗中断。

派姆单抗组和安慰剂组值得关注的AE的发生率分别为17.9%（n=50）和8.2%（n=11）。其中，分别有7.2%（n=20）和0.7%（n=1）为3/4级。在派姆单抗组，3.6%（n=10）的值得关注的AE导致治疗中断。

派姆单抗组中，免疫介导性肝炎的发生率为3.6%（n=10），而安慰剂组为0。这10例患者中，8例（2.9%）接受了系统皮质类固醇治疗。此外，两组患者均未出现病毒性肝炎发作事件。

参考文献：

https://www.cancernetwork.com/view/previously-treated-advanced-hcc-continues-to-show-numerical-survival-benefits-with-pembrolizumab