为什么哮喘患者禁用乙酰半胱氨酸？---引起支气管痉挛

近日有网友来问：哮喘患者为何禁用乙酰半胱氨酸？

乙酰半胱氨酸哮喘禁用？因本院无此药，所以使用经验不多，马上翻书查资料！

乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine，NAC）属于袪痰药，查阅 2020 年《咳嗽基层合理用药指南》^[1]：

• 用药目的：用于痰液分泌不正常及排痰功能不良者。

• 禁忌症：支气管哮喘或有支气管痉挛史的患者应慎用，只有在非常必要时方可于医生指导及密切监护下使用。

• 不良反应：罕见支气管痉挛，雾化吸入 NAC 可能造成支气管痉挛不良反应。

通过临床用药 APP 查阅各厂家的说明书，有对哮喘患者「慎用」的，也有「禁用」的，有趣的是同一厂家的泡腾片：「注意事项：患者支气管哮喘的病人在治疗期间应密切观察病情，如有支气管痉挛发生应立即终止治疗」，而其颗粒剂却注明：「哮喘患者禁用」。

真是一头雾水，那么临床实践情况又是如何呢？

NAC 用于哮喘治疗效果如何？

哮喘急性发作时的常用药物包括支气管舒张剂和激素，急性发作处理流程 ^[2] 中并没有推荐 NAC 等化痰药（图 1）。

图 1 哮喘急性发作医院处理流程

有 RCT 招募了 50 例哮喘急性发作住院患者，随机分为 NAC 600 mg bid 口服组与安慰剂组，两组均接受标准治疗+NAC 或安慰剂治疗 5 天。每日测量患者的气喘、呼吸困难、咳嗽、咳痰、痰液、夜间睡眠等评分以及早晨峰值呼气流速（PEFR），作者的最终结论是：哮喘急性发作时加用 NAC 未见明显效果 ^[3]。

而哮喘慢性持续期的治疗原则是以患者病情严重程度和控制水平为基础，选择相应的治疗方案。哮喘患者长期五阶梯治疗方案 ^[4] 中也没有化痰药的地位（表 2）。

表 2 哮喘患者长期（阶梯式）治疗方案

所以哮喘治疗过程中主次必须分明，基础治疗中化痰药并不是主要的，那么如果哮喘患者痰多能不能用 NAC？

其实袪痰药还有很多替代，比如氨溴索、溴己新、羧甲司坦及愈创木酚甘油醚等等，哮喘化痰药物选项很多，为什么非要铤而走险使用 NAC 呢？

NAC 会引起支气管痉挛吗？

NAC 是对乙酰氨基酚中毒的特效解毒药，通常是大剂量静脉使用，《2019 年澳大利亚与新西兰对乙酰氨基酚中毒管理指南更新》^[5] 推荐抢救首日用量达 300 mg/kg，以 50 公斤成人计约为 15 g。有很多文献报道了由 NAC 引起的支气管痉挛（bronchospasm）不良反应。

Schmidt LE. 等 ^[6] 回顾性分析了 1218 例大剂量 NAC 静脉输液治疗对乙酰氨基酚中毒病例，发现呼吸道不良反应有 40 例（3.2%），以支气管痉挛为主，经治疗后均好转。

同样是 NAC 治疗对乙酰氨基酚中毒，有研究发现 1/306(0.3%) 例的静脉 NAC 及 1/145（0.7%）例的口服 NAC 发生支气管痉挛 ^[7]。

Appelboam 等 ^[8] 记录了一例静脉输注 NAC 后引起致死性的类过敏反应（anaphylactoid reaction）。患者 40 岁，原有严重的激素依赖型哮喘史，因对乙酰氨基酚中毒而予 NAC 输液治疗，输液 5 分钟后患者出现呼吸困难，两肺哮鸣音，立即终止 NAC 治疗，予静脉激素、抗组胺及肌注肾上腺素等治疗，但病情仍持续恶化而呼吸停止，一周后患者死亡。

以上研究报道均为静脉使用 NAC，但在呼吸科 NAC 主要用于化痰，一般以口服及吸入为主，而且使用剂量相对很小，泡腾片为 600 mg bid，雾化吸入制剂为 300 mg bid。

Otu A 等 ^[9] 报道了 6 例变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）患者，经其它化痰治疗无效而接受 NAC 吸入化痰治疗，其中 1 例患者原有哮喘、鼻窦炎史，首次雾化吸入 NAC 后出现支气管痉挛（bronchospasm）而终止用药。该患者用药后气短呼吸困难，但能排痰，予沙丁氨醇吸入 2 剂后好转。

总结

不规范用药增加不良事件风险，有可能造成不良后果，NAC 存在诱发哮喘风险，引发医疗纠纷甚至医疗事故，这将是医患双方最不愿意看到的。

NAC 诱发支气管痉挛，诱发哮喘加重的风险也许 <1%，但是一旦发生，造成的伤害却是 100% 的，后果也是 100% 的，所以用药前必须仔细阅读说明书，如为「慎用」则尽可能不用，选择其它替代药物；如为「禁用」则绝对不用。

任何治疗都要考虑到「安全有效」这两方面，而「安全」永远是首位的，其次才考虑「有效」，「有效」是建立在「安全」之上的，所以本文结论：NAC 用于哮喘实无必要！

Take Home Message

1. 乙酰半胱氨酸有引起支气管痉挛的不良反应风险，哮喘患者考虑选择其它袪痰药；

2. 强调个体化治疗、获益风险评估，最小化不良反应风险，选择最佳的治疗方案；

3. 哮喘规范化基础治疗是关键，化痰只是辅助治疗。

排版：Rabbit

责编：飞腾

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参考文献：

1. 中华医学会, 中华医学会临床药学分会, 中华医学会杂志社, 等. 咳嗽基层合理用药指南 [J]. 中华全科医师杂志, 2020, 19(07):582-592.

2. 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组, 中国哮喘联盟. 支气管哮喘急性发作评估及处理中国专家共识 [J]. 中华内科杂志, 2018(1):4-14.

3. Aliyali M, Poorhasan Amiri A, Sharifpoor A, Zalli F. Effects of N-acetylcysteine on asthma exacerbation. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2010 Jun;9(2):103-9. PMID: 20683104.

4. 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南 (2020 年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(12):1023-1048.

5. Chiew AL, Reith D, Pomerleau A, Wong A, Isoardi KZ, Soderstrom J, Buckley NA. Updated guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand. Med J Aust. 2020 Mar;212(4):175-183. doi: 10.5694/mja2.50428. Epub 2019 Dec 1. PMID: 31786822.

6. Schmidt LE. Identification of patients at risk of anaphylactoid reactions to N-acetylcysteine in the treatment of paracetamol overdose. Clin Toxicol (Phila). 2013 Jul;51(6):467-72. doi: 10.3109/15563650.2013.799677. Epub 2013 May 23. PMID: 23697458.

7. Bebarta VS, Kao L, Froberg B, Clark RF, Lavonas E, Qi M, Delgado J, McDonagh J, Arnold T, Odujebe O, O'Malley G, Lares C, Aguilera E, Dart R, Heard K, Stanford C, Kokko J, Bogdan G, Mendoza C, Mlynarchek S, Rhyee S, Hoppe J, Haur W, Tan HH, Tran NN, Varney S, Zosel A, Buchanan J, Al-Helial M. A multicenter comparison of the safety of oral versus intravenous acetylcysteine for treatment of acetaminophen overdose. Clin Toxicol (Phila). 2010 Jun;48(5):424-30. doi: 10.3109/15563650.2010.486381.

8. Appelboam AV, Dargan PI, Knighton J. Fatal anaphylactoid reaction to N-acetylcysteine: caution in patients with asthma. Emerg Med J. 2002 Nov;19(6):594-5. doi: 10.1136/emj.19.6.594. PMID: 12421803; PMCID: PMC1756296.

9. Otu A, Langridge P, Denning DW. Nebulised N-Acetylcysteine for Unresponsive Bronchial Obstruction in Allergic Brochopulmonary Aspergillosis: A Case Series and Review of the Literature. J Fungi (Basel). 2018 Oct 15;4(4):117. doi: 10.3390/jof4040117. PMID: 30326585; PMCID: PMC6308940.