百舸争流，奋楫者先！康诺亚的差异化生物药策略
康诺亚生物是一家专注于在自体免疫和肿瘤领域针对未满足需求自主开发创新生物疗法的生物科技公司，成立5年来，凭借优势的创始人团队技术背景，建立了具有竞争力的产品线，目前拥有多款在研产品，其中5种候选药物已处于临床研发阶段；并且，核心产品已经进入关键的临床Ⅱ期研究，有望未来2年内提交NDA。
康诺亚目前确立了差异化的产品布局和竞争优势。凭借首个进入临床研究的国产IL-4Rα抗体药物CM310、唯一的国产TSLP抗体CM326以及领先的CLDN18.2抗体偶联药物CMG901等，康诺亚不仅获得资本市场认可，相继完成4轮超2亿美元的融资；也收获石药集团、诺诚健华、美雅珂（乐普生物）等企业的关注并达成合作。
百舸争流：差异布局，速度领先
作为2016年成立的创新生物药开发企业，康诺亚没有选择当时最火热的PD-1/L1赛道，而是将自免领域作为产品布局的方向，这是其形成差异化优势的基础。在肿瘤领域，康诺亚也差异化地开发多个靶标产品，尤其在抗体药物拥挤的领域（Claudin 18.2），选择发展抗体偶联药物。
来源：康诺亚招股书
CM310：首个进入临床的国产IL-4Ra产品
尽管，包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉在内的许多过敏性疾病均代表影响不同目标组织的一系列异质性疾病，但它们的基本机理都相同，均属II型免疫应答炎症。II型炎症指CD4+ T细胞亚群Th2细胞引起一种炎症，Th2细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13、激活II型免疫，其特征是高IgE和嗜酸性粒细胞。CM310能够通过结合IL‑4和IL-13共同的受体模块IL‑4Rα，同时阻断IL-4和IL-13，对哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、特应性皮炎产生疗效。
来源：康诺亚招股书
由于IL-4Rα是IL‑4和IL-13共有的受体亚基，因此在开发Th2介导的过敏性疾病的疗法中颇具潜质。度普利尤单抗是全球首个并且也是唯一上市的IL-4Rα单克隆抗体，通过与IL-4Rα结合，抑制IL-4及IL-13对IL-4R的活化，从而阻断诱导过敏反应的信号传导途径；度普利尤单抗已在全球多个国家和地区获批用于特应性皮炎、哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉的治疗。CM310在2019年5月提交临床研究申请，是首个进入临床研究的国产IL-4Rα单克隆抗体。
为降低CM310的免疫效应子介导的活性，CM310采用IgG4设计，并对源自小鼠的抗体进行人源化以减小免疫原性。临床前的研究显示，CM310显示出无免疫毒性且免疫原性较低的潜质；此外，在体外抑制T细胞刺激方面也表现出度普利尤单抗相似或更高的功效。
在特应性皮炎的临床研究中，早期数据显示CM310较度普利尤单抗具有更好的EASI-75（病变范围及严重程度好转75%以上）应答（77.8% vs 40%）; 并且，更多的患者（33.3% vs 9%）达到IGA评分为0或1（0-5表示疾病严重程度，数值越大疾病严重等级越高）。
来源：康诺亚招股书
除特应性皮炎外，康诺亚在2020年12月已经开始CM310治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的临床Ⅱ期研究。
2021年3月10日，康诺亚与石药集团全资附属公司上海津曼特生物科技有限公司订立的独占许可协议生效，康诺亚一次性获得不可退还款项7000万元；石药集团获得在中国（不包括香港、澳门和台湾）开发和商业化CM310中度至重度哮喘、慢性阻塞性肺病和其他呼吸疾病适应症权益，康诺亚保留该权益之外的所有产品权利，双方将合作开发中重度哮喘的II、III期临床研究。此外，石药集团需要在完成相应里程碑开发后向康诺亚支付最多人民币1亿元和潜在销售里程碑2亿元以及分级特许权使用费。
CM326：唯一进入临床的国产TSLP抗体
胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种短链四α螺旋束Ⅰ型白细胞介素-2（IL-2）家族细胞因子，于1994年首次被发现，最初被鉴定为胸腺基质细胞产生的细胞因子。TSLP是一种重要的上皮细胞源性细胞因子，位于多个炎症级联反应的顶端，启动对过敏性、嗜酸性粒细胞和其他类型与严重哮喘相关的气道炎症过度免疫反应。CM326是一种高效抗体，可与TSLP结合，阻断其与受体的相互作用，阻断TSLP/TSLPR通路将抑制促进II型免疫应答的促炎信号传导，从而控制过敏性疾病。
来源：康诺亚招股书
作为国内首个且唯一一个进入临床的TSLP抗体药物，CM326的临床前数据显示了更强的靶标抑制活性。在抑制TSLP诱导的细胞增殖方面，CM326显示更高的活性。
来源：康诺亚招股书
在阻断TSLP诱导的下游级联信号和细胞因子释放方面，CM326同样表现出更高的功效。
来源：康诺亚招股书
截止目前，全球并无上市的TSLP药物，在研药物也仅有3款；不过，TSLP抗体药物的治疗功效已经得到确切的验证。阿斯利康和安进合作开发的Tezepelumab不仅获得FDA针对重度哮喘的突破性疗法认定（BTD)，并且也已经基于Ⅲ期（NAVIGATOR）研究数据提交上市申请。Tezepelumab相较于安慰剂，可显著降低严重、不可控哮喘患者的年化哮喘发作率（AAER），有望成为在不论基线嗜酸性粒细胞计数的广泛严重哮喘人群中，首个可持续并显著降低AAER的生物制剂。
康诺亚在2021年3月获得CM326治疗哮喘的I期、II期及III期临床试验的申请批准，有望加速临床研究进展；并且，2021年4月就完成首例受试者的招募工作，再次彰显康诺亚在临床开发战略规划的把控以及产品开发速度的掌控能力。
CMG901：领先的Claudin 18.2抗体偶联药物
Claudin-18亚型2（Claudin 18.2）是一种胃特异性亚型，在胃癌、胃食管连接部（GEJ）腺癌、胰腺癌、食道癌及其他多种实体瘤中被证实存在广泛表达。CMG901作为一种抗体靶向的ADC产品，通过靶标的内吞实现释放细胞毒素MMAE，从而达到肿瘤杀伤作用。
来源：康诺亚招股书
同时，CMG901抗体部分(CM311)可刺激激活ADCC、CDC的细胞及可溶性免疫效应子，增强肿瘤死亡。CMG901抗体部分CM311以高亲和力特异性地结合Claudin 18.2，且不结合蛋白Claudin 18.1，实现高度选择性。同时，在与全球开发进度最快的Claudin 18.2抗体zolbetuximab类似物在体外的结合亲和力及特异性对比研究中，显示更好的治疗潜力。
来源：康诺亚招股书
即便如此，康诺亚也未选择开发CM311，而是转向开发以CM311为抗体的靶向偶联药物。从目前的Claudin 18.2管线开发情况来看，这一决定无疑体现了对产品选择的前瞻性。CMG901成为全球首个进入临床开发的Claudin 18.2抗体偶联药物。
相较于抗体药物，偶联了其他效应因子的ADC产品，有望实现增强的肿瘤杀伤作用。CMG901与其抗体CM311临床前研究说明了这种潜力，同时，CMG901在肿瘤模型中展现出强大的抗肿瘤作用，显著减小肿瘤增长。
来源：康诺亚招股书
康诺亚独自发现了CM311，随后与上海美雅珂（乐普生物控股公司）共同开发了CMG901。2021年1月11日，双方重新签订协议，康诺亚与Innocube（乐普生物全资附属公司）成立合资企业KYM Biosciences，共同开发和商业化CMG901；其中，康诺亚拥有KYM 70%股份。
除上述3款药物，康诺亚在自免和肿瘤领域仍然布局多款极具潜力和领先优势的抗体药物，如自免领域国内尚无临床产品的IgA肾病药物MASP-2抗体CM338；肿瘤领域的多款特异性双抗药物，并且，CM355已经与诺诚健华达成合作。
自免领域：深海挖掘，优势明显
自身免疫疾病和肿瘤领域都具有十分庞大的疾病群体，仅自身免疫领域就存在100多种疾病类型。根据弗若斯特沙利文报告数据显示，全球自身免疫疾病药物市场预期将由2019年的1169亿美元增长至2030年的1638亿美元，生物药也将增至81.4%的市场份额。中国的自身免疫疾病药物市场也将快速增长，预期将由2019年的5亿美元增加至2030年的166亿美元，其中，生物药市场份额也将增长至68.6%。
来源：弗若斯特沙利文报告，康诺亚招股书
过敏性疾病通常也属于自身免疫领域，主要由于环境中无害的过敏原接触而导致的免疫系统超敏反应。常见的过敏性疾病包括特应性皮炎、慢性鼻竇炎、哮喘及食物过敏等。根据弗若斯特沙利文报告数据，全球和中国的过敏性疾病药物市场规模将在2024年分别达到630亿美元和82亿美元。度普利尤单抗作为该领域的首个IL-4Ra抗体药物，上市首年便达到2亿欧元的市场规模；2020年更是实现70%的增幅，达到35.34亿欧元，较其销售TOP2产品高出近10亿欧元，成为赛诺菲当前最为倚重的药物。
2020年赛诺菲TOP5药品销售额（亿欧元）
根据弗若斯特沙利文数据，全球和中国IL-4Rα靶向药物市场规模，在2024年将分别达到122亿美元和6.07亿美元。而在特应性皮炎的细分领域，弗若斯特沙利文的数据显示，2019年全球特应性皮炎的发病率已经达到6.49亿例，预计到2030年将增加至7.5亿例；中国的特应性皮炎患者在2019年也达到6500万例，估计2024年将达到7300万例，并于2030年进一步增加至8100万例。在所有特应性皮炎患者中，约25%~30%的患者有中度至重度病症。按估计的发病例计算，全球和中国的特应性皮炎市场份额也将2030年分别达到234亿美元和43亿美元。
来源：弗若斯特沙利文报告，康诺亚招股书
特应性皮炎的治疗药物中，具备口服便捷优势的小分子Jak抑制剂曾被寄予厚望。然而，在今年1月，托法替布的长期安全性数据公布之后，不仅托法替布强直性脊柱炎适应症上市被延期，所有Jak抑制剂的安全性风险被FDA密切关注。特别是被Abbvie寄望接棒修美乐的药物之一乌帕替尼，在被FDA延期审查之后，6月25日再次被告知，无法在PDUFA行动日期做出决定，且未披露最终的决议日期。
IL-4Rα靶向药物的安全性潜质无疑成为该适应症下的竞争优势。根据弗若斯特沙利文数据，除特应性皮炎之外，全球和中国的哮喘以及慢性阻塞性肺病的创新药物市场也将在2024年合计分别达到705亿美元和105亿美元的规模。可以说，康诺亚的核心产品CM310（IL-4Rα抗体）以及关键产品CM326（TSLP抗体）拥有广阔的市场前景，凭借产品的差异化优势潜质，特别是领先的研发速度，能够为康诺亚在中国甚至全球的生物药自免领域赢得先机。
当然，在商业化竞争阶段，除了产品的安全性和有效性潜质、价格和医保因素等之外，生产企业的商业化产品能也是重要的竞争保障。根据康诺亚生物的招股书信息，康诺亚于2017年设立成都康诺行，负责相关产品的生产。2019年在成都市建成符合GMP规范的总产能为1,600公升的生产线，为候选抗体药物供应以及多项临床前及临床研究提供保障。并预计在2022年，完成第一阶段新商业化规模的生产产能建设，将再次提供约16,000L的产能保障。
奋楫者先：资深团队，注定不凡
百舸争流，奋楫者先。康诺亚聚焦于自免和肿瘤两个领域，能够开发出多款极具差异化和领先优势的产品，与其创世人团队和关键技术成员的产业化经验息息相关。陈博博士，作为康诺亚董事会主席和行政总裁，在国内首个PD-1上市产品公司成立初期加入并担任总经理以及首席科学家等职务，亲历了中国首个PD-1产品的诞生。
2018年加入康诺亚的王常玉博士，拥有超过23年的生物制药研发经历。王博士在2001年4月至2009年8月于Medarex公司任高级科学家，Medarex是最早开发CTLA-4（伊匹木单抗）和PD-1单克隆抗体（纳武利尤单抗）产品的公司。随后，百时美施贵宝（BMS）重金收购Medarex，王博士出任BMS高级科学家直至2013年12月，在Medarex和BMS工作期间，王博士领导了世界首款PD-1免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗的开发，并于2014年正式获批上市。
可以说，康诺亚的主要团队成员领导和亲历了全球和中国首个PD-1产品的开发，这对于康诺亚产品布局和战略选择无疑起到至关重要的作用。毫无疑问，深厚的行业背景，能够深刻的理解产品定位以及市场的风云变幻；过硬的技术背景和产品开发经历，也有助于准确的嗅探产业发展方向和产品潜力。
对于康诺亚而言，不仅拥有了强大的技术团队，而且也建成产品发展匹配的技术平台，涵盖创新抗体药物发现、细胞表达和评估等多个临床前产品开发领域，包括新型T细胞重定向(nTCE)平台、创新抗体发现平台、高通量筛选高产抗体药物表达细胞平台和生物评估平台。
结语
相较于竞争激烈的肿瘤领域，康诺亚率先选择在自免领域布局核心产品，在一定程度上体现了创始人团队差异化的产品布局眼光；其次，在国内创新药热情高涨、Fast Follow策略下的产品迭代加速和优势稍瞬即逝的大环境中，康诺亚能够在自身免疫领域和肿瘤领域开发出多个差异化产品，并且极具开发速度的全球或国内领先优势，实属难得。