肿瘤免疫治疗的故事（连载九）
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《肿瘤免疫治疗的故事》共十余万字，将分20余期在本人头条号☞《奇云空间》连载。
本期系连载之九，为《肿瘤免疫治疗的故事》的第二回第四节——《“肿瘤免疫编辑”理论奠定肿瘤免疫治疗基础》。
只讲故事，不谈治疗，这是本文知识性、趣味性所在。
本期关键词：肿瘤，免疫治疗，免疫编辑，免疫清除，免疫平衡，免疫逃逸。
通过前几期的介绍我们已经知道，日常环境中存在着许多肉眼无法看见的细菌和病毒，但我们并没有因此经常生病，而是可以正常的生活，这得归功于我们身体的一大功臣——免疫系统。它会识别和攻击外来侵袭（病原体），同时在最大程度上降低对自身的损伤，来保护我们的身体健康。那么免疫系统到底是如何抵抗外来入侵者的呢？
它是通过三道防线来层层抵抗的：
第一道防线是皮肤和黏膜。它们直接与外界环境接触，能够将大多数的病原体直接拒之门外。如果说我们的身体是一个城邦，它们就是最外围的那一圈城墙，抵御着“敌人”——病原体的入侵。
第二道防线是巨噬细胞。一旦巨噬细胞发现异物，它就会将异物包裹吞噬，能够有效隔绝大部分常见的有害细菌、真菌和病毒。他们就像是城邦的“守卫军“，能简单的区分“非己”和“自己”，驱逐、杀死不被认为是自己“同胞”的病原体，来对抗外来侵袭。
这两道防线的战士们打击面广、应答迅速，但杀伤力有限，它们只能简单的区分“非己”和“自己”，都属于非特异性免疫。
而第三道防线是特异性免疫，是我们的身体在长期与外界的病原体接触过程中，淋巴细胞（B细胞和T细胞）对特定的病原体产生识别，并产生相应的抗体和记忆性细胞，最终将病原体清除。他们是身体这个城邦中的“特警”——他们记忆力超凡，能认出有过“犯罪记录”的病原体，在二次感染的时候，能够“快准狠”地杀死抗原。
在《肿瘤免疫治疗的故事》前几期，我们介绍了肿瘤“免疫监视”假说，这一假说告诉我们：肿瘤就是免疫逃逸的结果。肿瘤细胞是一种不正常的细胞，表现为基因突变和致癌基因的过表达。这些突变或异常表达的蛋白是免疫细胞赖以识别癌细胞的基础。理论上，免疫系统可以将肿瘤细胞识别为“敌人”，并相应激活特异性免疫，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”（见《奇云空间》头条号发表的《“免疫监视”假说的争论和发展》）。
但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会随病情的发展，其恶性程度逐渐增加，并最终发生广泛转移。
为什么我们的免疫系统会对肿瘤束手无策呢？
罪魁祸首是发生了肿瘤的免疫逃逸。
狡猾的肿瘤细胞，为了能在人体免疫系统的防御中生存、生长下来，采用了一些策略来“逃脱”。主要有下面这两种策略：
1、“伪装术”，肿瘤细胞阻止了T细胞接受肿瘤细胞表面的肿瘤抗原，从而使T细胞将肿瘤细胞误认为正常细胞。通过将自己“伪装”成正常细胞，从而逃脱了T细胞的“追杀”。
2、“迷魂术”，肿瘤细胞在被T细胞识别、“认出”后，阻止了T细胞正常分泌出能够杀死肿瘤细胞的抗体，诱导T细胞逐渐步入死亡。
因而，为了能够恢复人体自身对于肿瘤细胞的免疫力，科学家们进行了非常多的探索，成功找到了多个肿瘤免疫逃逸的途径，其中目前研究经验最丰富的莫过于PD-1/PD-L1通路。PD-1是T细胞上的一种蛋白，是一种重要的免疫抑制分子，PD-1的表达会诱导T细胞死亡，从而阻止自身免疫的发生。但不与相应配体结合的情况下，PD-1是不会表达的。PD-L1是PD-1的一种配体，存在与多个组织中，目前发现很多肿瘤细胞也会表达PD-L1，肿瘤细胞上的PD-L1能够与T细胞上的PD-1精准结合，导致PD-1表达，从而诱导T细胞走向死亡，最终让人的自身免疫系统对肿瘤细胞毫无反应。
看到这里就应该能明白，并不是我们的免疫系统本身无法杀死肿瘤细胞，而是狡猾的肿瘤细胞在进化过程中学会如何逃避我们的免疫系统。
想要对抗狡猾的肿瘤，除了通过放疗、化疗等方式直接杀死肿瘤外，恢复我们免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，也是一种重要手段。
目前已经在美国批准上市的PD-1抑制剂，能够恢复人体免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，它能特异性地和T细胞上的PD-1结合，给PD-1戴上一个”防毒面具”，来抑制PD-1的表达,抵抗肿瘤细胞的”迷魂药”——PD-L1，从而使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，达到抗肿瘤的作用。
相信未来随着研发的进一步深入，肿瘤逃逸免疫的其他途径也会被充分了解并一一攻破，重振我们免疫系统的雄风，保护我们免受肿瘤的侵袭。
这里我们要引入一个概念叫免疫原性。
免疫原性，是指能引起免疫应答的性能，即抗原能刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性。
抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）识别肿瘤细胞，再交由T细胞进行杀伤的过程其实就是一个“选择”的过程，免疫系统会首先把那些具有高免疫原性的肿瘤细胞杀掉。但是肿瘤细胞因为脱离了正常的调控随意增长，随之而来的便是大量的突变。也就是说，一个肿瘤组织里，不只有一种程度免疫原性的肿瘤细胞，还有那些免疫原性低的肿瘤细胞。
当然大多数肿瘤细胞都会被处理掉，但是时间长了，总是会有几个其它突变方向的免疫原性低的细胞会被免疫系统忽视。它们便通过了免疫系统的“选择”，成功完成了进化，从这一刻起，它们可以开开心心的“潇洒走一回”。
肿瘤免疫治疗重新兴起的一个关键人物，是美国华盛顿大学的肿瘤生物学家罗伯特·施雷伯（Robert D.Schreiber）。
2002年，罗伯特·施莱伯和加文·邓恩（Gavin P Dunn）根据最新的肿瘤免疫学研究成果，从肿瘤微环境（Tumormicroenvironment,TME）的视角拓展了“免疫监视”假说，并在此基础上提出了一个称之为“肿瘤免疫编辑”（Cancer Immuno editing）的假说。
所谓肿瘤微环境，指的是肿瘤发生和转移时癌细胞所处的内外环境。肿瘤微环境中包含肿瘤细胞以及周围的免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、胞外基质、分泌的细胞因子以及趋化因子等。
肿瘤可以通过肿瘤微环境创造一系列对自己有利的条件，甚至帮助自己逃避免疫循环。在癌症患者中，肿瘤免疫循环表现不佳，其中最重要的原因就是在肿瘤微环境中，存在一些抑制性信号，抑制了效应T细胞的免疫功能。抑制性信号中包括一类被称为“免疫检查点”的信号通路，这些免疫检查点在正常情况下，用来维持机体的自身免疫耐受，防止这些杀伤能力卓群的T细胞攻击自身细胞。
该假说认为，免疫系统不但具有排除癌细胞的能力，而且还具有促进肿瘤生长的作用。癌细胞在机体内的发生和发展，是一个免疫系统与癌细胞相互作用的动态过程。在这个过程中，免疫系统在清除一些癌细胞的同时，也对另一些癌细胞的生物学特性（如肿瘤的抗原性）进行重塑（Reshape），也即所谓的“免疫编辑”。被免疫编辑过的癌细胞，恶性程度越来越高，对免疫攻击的抵抗力越来越强，直至最终摧毁机体的免疫系统，造成癌细胞的恶性生长并扩散。这个假说，后来成为现代肿瘤免疫学和肿瘤免疫疗法最重要的理论基础。
下面简单介绍一下，科学家是如何证明“免疫编辑”假说的？
1、首先用致癌物分别诱导正常小鼠和免疫缺陷小鼠产生肉瘤。
2、接着科学家将来源于正常小鼠和免疫缺陷小鼠的肉瘤都移植到免疫部分缺陷小鼠身上。在这个实验里，出现了两种现象。
（1）无论是哪一种来源，移植后仍能够生长的肉瘤，生长速度大致相同，都没有表现出本质的差异。这证明了，肿瘤的生长速度与有无免疫背景无关。
（2）17个来源于正常小鼠的肉瘤全部移植成活生长，而20个来源于免疫缺陷小鼠的肉瘤只有12个在免疫部分缺陷小鼠身上存活，8个被消灭了。这证明了在免疫系统缺失背景下长大的肿瘤，相比正常机体生长出来的肿瘤，具有更高的免疫原性，意思就是没有经过免疫系统的编辑，所以被更快消灭了。
当然这个证明的过程远不止上面这个实验这么简单，笔者进行了精简。
结合经典进化论，我们可以非常容易地理解免疫编辑这个假说。
简单来说：身体是个大草原，肿瘤细胞是野牛，狮子是免疫系统，狮群会把那些身体弱的，跑的快的野牛吃掉，有时候会忽略掉那些跑得快的野牛。久而久之，那些从狮口逃生下来的少数野牛都是跑的快的，它们的孩子也会跑的快，这样到最后狮子就追不上野牛，而跑的快的野牛就会得意地把整个草原的草吃光，然后草原生态系统崩溃大家全部完蛋。
这个例子也不太准确，因为在大自然里，狮子也是在对应的进化的，但是我们的免疫系统却受到严格的控制，没有办法赶上肿瘤的进化。
美国华盛顿大学的肿瘤生物学家罗伯特·施莱伯（Robert D.Schreiber）
因为肿瘤免疫学在新世纪初发展迅猛，施莱伯又分别在2004年、2011年和2014年对免疫编辑假说的细节进行扩充和完善，指出免疫系统与肿瘤的相互关系可以分为三种不同的阶段（Phase），即：清除（Elimilation）、平衡（Equilibration）和逃逸（Escape）（。这3个过程的英文单词的前面都有一个英文字母E，所俗称“三个E”。
“免疫编辑”（Immuno-editing）是癌细胞和免疫系统的斗争大戏，整个过程通常横跨十几年，甚至几十年。
1、“免疫清除”（Elimination）阶段。
起始阶段是免疫清除（Elimilation），癌细胞处于防守地位。这一阶段新生的肿瘤具有较强的抗原性，较易被免疫系统识别并将其清除。非特异的天然免疫机制（如吞噬细胞，天然杀伤细胞等）和特异的获得性免疫机制（如CD4+T细胞，CD8+T细胞）都参与这个肿瘤细胞的清除过程。免疫系统清除肿瘤细胞的这个过程对应弗兰克·麦克法兰·伯内特爵士（Sir Frank Macfarlane Burnet）原版的“免疫监视”假说，此阶段免疫系统的天平倾向肿瘤免疫这一边。如果清除过程彻底，肿瘤细胞被完全排除，免疫编辑过程就此结束。
澳大利亚免疫学大师弗兰克·麦克法兰·伯内特（Sir Frank Macfarlane Burnet，1960年诺贝尔生理学或医学奖）
清除，这个阶段就处于免疫监视理论所解释的阶段。在这个阶段里，免疫系统的诸多细胞通力合作，将绝大多数癌细胞都杀死在萌芽阶段，这个过程也是我们身体抵抗肿瘤的最有效阶段。平衡是最长的阶段，用一句不严谨的话来说，可以认为是肿瘤的潜伏期。这个阶段发生的事就是我们刚刚讲的是，免疫系统不断杀掉那些免疫原性高的肿瘤，逐渐塑造肿瘤细胞的免疫原性。通过不断的选择，最终产生了能够从免疫系统眼皮子底下逃生的肿瘤细胞。接着便进入下一阶段。
2、“免疫平衡”阶段
如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来，它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态，即“免疫平衡”阶段。
在这一阶段，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会被免疫系统轻易识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见肿瘤。免疫系统和肿瘤细胞的这种“平衡”状态可以维持几年、十几年甚至一生。
因此，免疫编辑的平衡状态实际上就是一种带瘤生存状态。但这种平衡状态是动态的，肿瘤细胞在免疫系统的压力下，其基因有可能会发生变化，这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时，就可能打破平稳，使免疫系统与肿瘤的关系进入“逃逸”（Escape）阶段。
3、“免疫逃逸”阶段
在这个阶段，肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型，如不再产生免疫系统用以识别肿瘤细胞的靶标分子（MHC或肿瘤肽等），这使得机体免疫系统不能把肿瘤细胞识别为“非己”成分，使它们逃脱免疫杀伤。此外，肿瘤细胞还能改变自己的细胞凋亡信号通路，使免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋亡机制失效。同时，肿瘤细胞会释放一些具有免疫抑制功能的分子，如转化生长因子、IL-10等，在肿瘤病灶区形成一个抑制免疫细胞的微环境，导致免疫系统对肿瘤产生耐受。到这个阶段，免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃，肿瘤生长完全失控，最终迎来免疫编辑的终点——机体死亡。我们所见到的肿瘤就是免疫逃逸的结果。肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。
总结一下
免疫清除阶段：免疫系统强势，出来一个癌细胞，就干掉一个。
免疫平衡阶段：免疫系统动荡，癌细胞不断冒出，免疫系统很忙，不停地杀，但无法除根。
免疫逃逸阶段：免疫系统失效，癌细胞逃脱监管，甚至策反免疫系统，助纣为虐。这时才有我们看到的癌症。
其中第二阶段时间最长。研究发现，癌细胞能和人体免疫系统形成长达数十年的“免疫平衡”。
肿瘤的免疫逃逸机制相当复杂，涉及肿瘤细胞本身、肿瘤生长的微环境和宿主免疫系统等多个方面。
“免疫编辑”以前只是假说，但是越来越多事实证明了它的正确存在，所以，免疫编辑假说已经上升到“免疫编辑”理论。
在免疫编辑理论中，最令人感兴趣的是“平衡”阶段。大量的实验研究和临床实践都证明，带瘤生存状态确实大量存在。科学家的研究发现，用低剂量的化学致癌物刺激的小鼠，不会发生肉眼可见的肿瘤，但是用抗T细胞单克隆抗体去除小鼠的T细胞后，小鼠的肿瘤立即迅速生长出来。
尸体解剖的研究发现，相当高比例的高龄死亡老人的甲状腺或前列腺中，都可以找到癌细胞，而他们生前并没有表现出肿瘤症状。这些结果表明，免疫系统与癌细胞长期处于“平衡”阶段，也许可以成为一种常态。
2003年，著名的《新英格兰医学杂志》报道了一个有趣的临床观察。
1998年，有一位器官捐献者去世后，两个肾被分别移植给了两位患者。本身很成功，但仅一年多后，接受肾移植的两位先后患上癌症！更惊人的是，两位的癌细胞都不是自己的，居然是来自于器官捐献者!
深挖历史才发现，这个提供移植肾的捐献者在16年前曾患过恶性黑色素瘤，但手术后“痊愈”，在接下去16年，他年年复查，也没有发现任何问题。但其实一直都有少量癌细胞潜伏在肾里面，只不过16年间，由于“免疫平衡”，没有任何迹象。
而实际上，这种临床治愈并不表示癌细胞已完全消失，它们仍有可能以不可见的方式隐伏在身体各处，即处于所谓的“平衡”阶段。在这个供肾者身上，这种“平衡”状态一直相安无事的持续了16年。但其肾脏一旦植入免疫功能低下的肾移植患者体内时，则平衡迅速被打破，并直接发展到“逃逸”期，形成明显肿瘤。
为什么移植以后癌细胞突然爆发了呢？因为接受器官移植的人，为了防止排异反应，会使用免疫抑制性药物。这一下导致“免疫平衡“被打破，潜伏的癌细胞短期内就爆发了。
故事还没完，发现癌症后，其中一位迅速停止了免疫抑制性药物，同时手术摘除带黑色素瘤的肾，并且接受免疫治疗。两年后，他也被“治愈“了，再次检测不到任何癌细胞。
这个故事从头到尾，一波三折，但带来的信息非常明确：
1、在免疫系统控制下，癌细胞可以在体内长期无害存在。
2、免疫系统失效，是癌症爆发的重要原因。
再讲另外一个故事。
众所周知，前列腺癌是男性第一大癌症，美国14%左右男性一生中会被诊断这种疾病。但对意外死亡男性的解剖发现，30-39岁的男性里，30%左右前列腺已经存在癌变细胞，60岁以上的这个比例更高达70%。对比这几个数据，就能得出结论：绝大多数前列腺癌细胞会在体内潜伏几十年，永远不爆发！这绝不只限于前列腺癌。其实多数人，都在不知情的情况下，与某些癌细胞和谐共存了一辈子。
所谓的肿瘤免疫疗法，说到底就是要用药物或其他手段逆转上述的三个阶段。
然而，从哪里入手，什么时候，干预什么阶段，如何有效逆转？这些问题贯穿了整个肿瘤免疫治疗的发展过程。
免疫编辑理论描述了机体免疫系统与癌细胞之间相互作用的动态过程，尽管目前我们对其中的许多细节还不清楚，也还不能有效地控制整个过程，但理论和实践都表明，免疫系统与癌细胞的“平衡”可以成为一种常态。随着免疫治疗研究的发展，我们有可能找到维持“平衡”的方法，这对那些由于各种原因而不能“根治性治疗”的癌症患者来说，真是一道令人鼓舞的希望之光。
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