多肽在冠状病毒治疗方面研究又有新突破！

在疫情大流行爆发的当下，给每个人的生活都带来了巨大的影响。这个由SARS-CoV-2 病毒(冠状病毒引起的严重急性呼吸系统综合症)引起的 COVID-19 的全球流行中，病毒是怎么入侵人体的呢?当前医疗研究中又有何进展呢?

近期，伊朗一研究团队从多肽出发，研究得出了能够用一种蝎毒肽能够与冠状病毒刺突蛋白的受体结合域的相互作用，从而设计突变的治疗肽。并在《Journal of Molecular Graphics and Modelling》杂志发布综述。

SARS-CoV-2的刺突蛋白与人体细胞中的ACE2受体相互作用并开始感染 COVID-19 疾病。而冠状病毒的刺突蛋白在与宿主细胞结合中起主要作用，这让刺突蛋白成为Covid 19 感染药物设计的针对方向。

刺突蛋白位于病毒膜上，是一种三聚糖蛋白具有两个域，S1 和 S2，这两个域都对 SARS-CoV-2 感染至关重要。刺突蛋白的S1结构域包括一个N端结构域(NTD)和三个C端结构域(CTD 1-3)。S1-RBD 与血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 的 PD(肽酶结构域)的相互作用导致病毒粘附在宿主上，然后是 S2 结构域并导致膜结合和病毒核糖核蛋白复合物的到达进入宿主细胞。RBD 残基位于 CTD-1 内，包含核心结构和 RBM(受体结合基序)。SARS-CoV-2 对宿主的识别取决于钩状结构肽酶之间的相互作用ACE2 的域和 S1 域的 RBD 区域的 RBM。RBD 的扩展环区像桥一样横跨 ACE2-PD 的拱形α1 螺旋;此外，这些接触可以组织成三个独立的簇来捕获交互域。

在这项研究中，研究人员使用了从毒蝎中提取的α-螺旋肽(HP1090、meucin-13和meucin-18肽)，这些肽具有与刺突蛋白结合的潜力。这些多肽具有抗菌和抗病毒的特性，其初始结构是通过同源模拟或hyprchem8软件获得的。

这些肽的最佳模型通过amber18软件包进行100ns-MD模拟。由于多肽的小尺寸，在分子动力学模拟过程中螺旋结构被破坏，其结构转化为环状构象。然后，从MD模拟的最后80 ns中提取每个肽的31个构象，每个肽的构象对接到刺突蛋白RBD结构域的PDB结构上，然后对每个肽的最佳复合物进行另一个50 MD模拟。然后，在MD模拟的最后10 ns期间进行MM/GBSA结合自由能分析。结果表明，meucin-18肽(FFGHLFKLATKIIPSLFQ)比其它天然肽具有更好的结合自由能。

因此，通过50ns-MD模拟获得的具有RBD结构域的meucin-18复合物的最终结构，在BeAtMuSiC服务器上进行meucin-18的突变提议，以找到与RBD结构域结合能力更好的突变。准备了前五个提议的突变加上一个额外突变(突变1和4的组合)的3D结构(总共六个突变)。对6个突变重复相同的程序，计算MM/GBSA结合自由能。结果表明，突变1(A9T)或(FFGHLFKLTTKIIPSLFQ)的负结合能最大，且该突变能阻止棘突蛋白RBD区与ACE2受体的相互作用。此外，与meucin-18相互作用的RBD结构域残基的能量贡献表明，该肽能与RBD结构域的关键残基相互作用。此外，该肽能改变刺突蛋白RBD结构域的天然构象，导致RBD与ACE2受体的不正确相互作用。突变1(A9T)甚至优于天然meucin-18，可作为COVID-19感染的潜在药物;因为这些肽能结合到刺突蛋白上，抑制SARS-CoV-2的所有下游过程进入细胞，造成细胞感染。

同时，研究人员还在 meucin-18 中设计了一些突变并研究了它们与 RBD 结构域的相互作用。结果表明，A9T 突变与 RBD 结构域的相互作用比 meucin-18 更有效，并且能够抑制刺突蛋白与 ACE2 受体的相互作用。因此，肽“FFGHLFKLTTKIIPSLFQ”可被视为治疗COVID-19疾病的潜在药物。

参考文献：Karim Mahnam, Maryam Lotfi, Farzaneh Ahmadi Shapoorabadi,Examining the interactions scorpion venom peptides (HP1090, Meucin-13, and Meucin-18) with the receptor binding domain of the coronavirus spike protein to design a mutated therapeutic peptide,Journal of Molecular Graphics and Modelling,Volume 107,2021,107952,ISSN 1093-3263.