含富电子共轭体系的药物的氧化降解产物分布

什么是氧化反应？

氧化反应的驱动力是什么？

为什么富电子体系容易被氧化？

从电负性角度分析，有机化合物的氧化还原反应的概念仍是化合价的升价（氧化还原最初概念）的延伸，是高价元素和低价元素之间的某种中和

富电子物种（醇羟基）与缺电子物种（七价锰）相结合，部分新物种不稳定，发生分解，结果就是：富电子物种的一部分（H）转移给缺电子物种（七价锰），富电子物种变得不再那么富（醛），缺电子物种变得不再那么缺（低价锰）；

向极度缺电子的Cr（VI）引入其他富电子物种（如水、吡啶、盐酸吡啶、喹啉、DMAP等），通过降低整体的缺电子程度，或使用容易配位的溶剂（DMF、DMSO、乙酸、丙酮等），提高氧化反应的选择性：如可以将醇的氧化反应控制在醛等阶段、选择性的氧化烯丙醇/苄醇/伯醇等、选择性氧化某些特殊位置的醇等等。

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引申：酸性药物或有一定亲电活性的药物用DMSO做溶剂残留时要在关注二甲硫醚等DMSO的分解产物

最重要的氧化降解参与者——氧气如何发挥Mn、Cr、DMSO类似的作用呢？

激态和第二激发态：三线态氧气，相对稳定的双自由基性质，可以与活泼的自由基物种结合；

第一激发态：单线态氧气，具有空轨道，具有亲电性

富电子共轭体系即富电子，容易与缺电子物种（如激发态氧）结合；又容易失去H等，形成自由基，存在于基态氧结合的风险；这两个因素决定了富电子共轭体系及其容易被氧化。

含富电子共轭体系药物的氧化降解产物的两个主要特点：

1、降解位点发生直接发生在共轭体系上，然后XXXX

2、降解位点发生在共轭体系的附属结构上，然后XXXX

例3：培美曲塞9个降解产物中8个与最富电子的共轭体系（吡咯环：五中心六电子）的氧化相关

例4：普拉克索典型的降解产物均与富电子共轭体系（氨基噻唑-6中心8电子）相关

例5：多西他赛降解产物中与富电子体系相关的氧化产物占比较大

例6：油脂类的酸值/过氧化值/甲氧苯胺值——以15版药典中多烯酸乙酯的质量标准为例

1、含有富共轭体系的药物，氧化降解是不可忽视的、也是最重要的降解途径之一

2、含有富共轭体系的药物，氧化降解的主要位点：

①降解位点发生直接发生在富电子共轭体系上；

②降解位点发生在与富电子共轭体系相连的附属结上。

3、含有富共轭体系的药物，氧化降解产物的结构复杂多样，原因主要有三点：

①氧化降解最常见的机理为自由基机理，降解位点较多；

②最初的降解产物活性较高，且周围往往有较多其他官能团，进一步降解的概率较高；

③部分降解产物的活性比主成分更大，容易进一步被氧化