ALT持续正常的慢性乙型肝炎怎么诊治？最新专家共识发布！
ALT是反映肝脏炎症最直接的指标。国内外指南均推荐ALT高于正常值上限（ULN）即是抗病毒治疗的适应证。目前全球通用的ALT的ULN为40 U/L，我国当前采用的ALT的ULN为男性50 U/L，女性40 U/L。
本共识基于中国2019版慢性乙型肝炎防治指南，对丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续正常的慢性乙型病毒性肝炎（CHB）的最新进展进行补充，旨在帮助临床医师在ALT持续正常CHB患者的诊治中做出合理的诊疗决策。
在临床上评估是否是CHB并决定是否治疗前，需排除脂肪性肝病、自身免疫性肝病、其他系统疾病等。依据患者血清HBV DNA、年龄、家族史、肝脏疾病严重程度和伴随疾病等因素，综合评估ALT持续正常CHB患者所处的疾病进展状态，决定是否需要治疗。
HBV DNA主要用于评估HBV感染者病毒复制水平，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标。当检测到HBV DNA但ALT持续正常时，如有以下情形之一，则疾病进展风险较大，建议抗病毒治疗。
（一）年龄
年龄＞30岁，无肝硬化或肝癌家族史，进行肝纤维化无创评估或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化，建议进行抗病毒治疗。（A级证据，1级推荐）
（二）家族史
有肝硬化或肝癌家族史，且年龄＞30岁，建议进行抗病毒治疗。（B级证据，1级推荐）
（三）实验室检查
1. 天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数（APRI）评分：成人APRI≥2分提示存在肝硬化，APRI＜1分则排除肝硬化。（B级证据，2级推荐）
2. 肝纤维化4因子指数（FIB-4）：FIB-4≥3.25用于诊断Metavir评分≥F3；FIB-4＜1.45用于排除Metavir评分≥F3。（B级证据，2级推荐）
3. 肝纤维化四项（透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白）：透明质酸在肝硬化时极度升高；Ⅲ型前胶原在肝硬化早期明显升高；Ⅳ型胶原可用于肝纤维化的早期诊断；层黏连蛋白与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，四项指标均可反映肝纤维化发生情况，但尚缺乏可供临床应用的统一诊断界值。（C级证据，2级推荐）
4. 血清壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1）：ALT持续正常的患者，血清CHI3L1水平与纤维化进展相关。CHI3L1水平＞134 μg/L提示肝硬化；79～134 μg/L显著肝纤维化；＜79 μg/L无显著肝纤维化。（B级证据，2级推荐）
5. 其他：血清细胞角蛋白18-M30和M65片段比值（M30/M65）对CHB有很好的诊断价值，有望成为新的慢性乙肝诊断标志物，＞120 U/L为活动性乙型肝炎。（C级证据，2级推荐）
（四）影像诊断
1.瞬时弹性成像（TE）：我国一项多中心研究中建议乙型肝炎肝硬化诊断界值为肝硬度测定值（LSM）160.0 mm Hg（1kPa=7.5 mm Hg），进展期肝纤维化LSM＞93.0 mm Hg，显著肝纤维化LSM＞68.2 mm Hg；若未达到肝纤维化诊断标准，且结合病毒和血清学指标仍然无法确定是否应该治疗，应考虑肝穿刺活组织检查。（B级证据，2级推荐）
2.腹部超声：显示肝脏表面欠光滑，边界不清晰；CT提示肝脏体积缩小，肝脏边缘不光滑，多发再生结节；MRI提示肝实质内多发肝硬化不典型再生结节等存在肝硬化的客观依据均应进行积极的抗病毒治疗。（A级证据，1级推荐）
3.磁共振弹性成像（MRE）：评估肝纤维化具有很高的可信度，诊断准确性不受患者年龄、性别、肥胖和肝脏炎症程度的影响；尚在临床研究阶段的声脉冲辐射力（ARFI）弹性成像和二维剪切波弹性成像（2D-SWE）初步显示有一定的诊断价值。
（五）病理学
肝组织学显示明显的炎症分级（Grade≥G2）和（或）纤维化分期（State≥S2），建议抗病毒治疗。（A级证据，1级推荐）
（六）肝静脉压力梯度（HVPG）
当HVPG＞5 mmHg时，提示存在肝硬化门静脉高压，建议抗病毒治疗。HVPG在肝硬化门静脉高压的危险分层中具有重要意义，但不作为预测肝硬化程度的常规手段。（B级证据，2级推荐）
ALT持续正常的CHB治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，缓解肝细胞炎症坏死及肝纤维化，阻遏疾病进展为肝硬化、肝癌。主要治疗手段包括抗病毒、抗炎保肝和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
现阶段临床上针对转氨酶持续正常的CHB患者的治疗手段较为有限，主要包括干扰素、核苷酸类似物、保肝类药物等。
（一）干扰素
我国已批准聚乙二醇干扰素（Peg-IFN-α）和普通干扰素-α用于治疗转氨酶持续正常的CHB患者。国内多中心随机对照临床试验表明：对转氨酶持续正常的慢性乙肝病毒感染者进行抗病毒治疗后，HBeAg阳性CHB患者采用Peg-IFN-α治疗48周（每周1次，每次180 μg），停药随访24周，HBV-DNA＜2×10^3 kU/L的发生率为30.0%、HBeAg血清学转换率为30.8%～36.3%、HBsAg转换率为2.3%～3.0%，停药3年HBsAg清除率为11.0%。干扰素的用法、用量、疗程，可参照2019年慢性乙肝指南推荐。（B级证据，1级推荐）
（二）核苷酸类似物
此类药物包括具有高抗耐药性的恩替卡韦，替诺福韦和低抗耐药性的拉米夫定。利用该类药物进行治疗的主要优势是长期可预测的抗病毒功效。这些药物可以普遍安全地适用于CHB患者，其中包括ALT持续正常的CHB患者。
1.恩替卡韦：目前大量临床数据显示，针对ALT持续正常的CHB患者，早期采用恩替卡韦治疗可显著抑制病毒复制，短期内缓解肝脏炎症，安全性较好，耐药发生率低，长期治疗可改善CHB肝纤维化、肝硬化患者的肝脏组织病理改变，显著降低肝硬化并发症和肝癌的发生率，降低肝脏相关和全因病死率。（B级证据，1级推荐）
2.替诺福韦：替诺福韦（TFV）是一种无环抗病毒核苷类似物，为二价阴离子结构，细胞通透性较低，难以透过肠壁被吸收，必须通过前体药物给药。替诺福韦二吡呋酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）都是替诺福韦的前体药物，目前TDF与TAF均已被推荐为临床第一线的抗病毒药物。与TDF相比，TAF使用剂量小，选择性的向细胞内递送，在血浆中更加稳定，在确保其高抗病毒活性的同时，显著降低了骨、肾毒性。这一良好的安全性在为期48周、96周和144周的临床试验中均得到了验证。（B级证据，1级推荐）
3.拉米夫定：众所周知，耐药突变最常见的是拉米夫定，而恩替卡韦、替诺福韦的耐药突变比较少见，只有0～3.3%；此外，拉米夫定缺乏免疫调节功能，完全应答率不理想，已逐步被移出CHB抗病毒一线治疗药物，不推荐使用。（C级证据，1级推荐）
（三）中药保肝药物
目前常用的抗病毒药物存在不能彻底根除HBV，用药周期长，HBeAg血清转换率低，疗效不持久，长期使用会增加耐药变异风险，停药后容易复发等不足之处。
中医药治疗慢性肝病则是扶正祛邪，常用治疗方法有清热解毒、化痰通络、疏肝理气、活血化瘀、软坚散结、益气养阴、健脾化湿、补肾柔肝、化湿解毒、活血解毒、扶正解毒等。茵陈蒿汤、鳖甲煎丸、柴胡疏肝散等中药方剂在肝病临床治疗中运用广泛。（C级证据，1级推荐）
（四）其他治疗
重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白注射液是目前新型的抗病毒药物，最新的多中心临床研究证实：重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白治疗CHB患者12周，能够更快速地促进HBeAg水平下降，HBeAg阴转率高达27.1%。（B级证据，1级推荐）
除上述抗病毒治疗以外，针对ALT持续正常的CHB患者，还可应用抗炎保肝药缓解肝内炎症，如还原型谷胱甘肽等，促进肝细胞再生。（B级证据，1级推荐）
以上内容摘自：中国研究型医院学会肝病学分会病毒性肝炎学组. 丙氨酸氨基转移酶持续正常的慢性乙型肝炎诊疗专家共识. 中国研究型医院. 2021.8(4):1-6.