成功治愈危重新冠患者！新生儿干细胞的八大应用值得期待
本文首发自博雅干细胞，作者墨忆
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
新冠病毒战役的打响，也让干细胞这种先进疗法备受关注。3月2日，央视《新闻联播》提到，要采取恢复期血浆、干细胞、单克隆抗体等先进治疗方式，提升重症、危重症救治水平。间充质干细胞的免疫调节作用和抗炎特性，使其被应用到了多个新冠肺炎临床治疗研究项目中。
脐带属于新生儿围产组织的一种，其来源的间充质干细胞可在产妇分娩后获取。与骨髓和脂肪相比，这种来源的间充质干细胞具有来源广、易获取、安全性高以及增殖率和克隆率高、体外培养相对容易和抗炎活性可观等特点，是新冠肺炎临床治疗研究中应用得最多的一类干细胞。
2月底，中国科学院科技论文预发布平台（ ChinaXiv） 发表的预印本论文报道了一例脐带间充质干细胞静脉回输治疗新冠肺炎危重症患者的临床结果，患者首次回输9天后，转出了ICU病房，大部分生命体征和临床试验指标恢复正常，两次喉部拭子检测均呈新冠病毒阴性。（案例详情后续会有专文介绍）
据湖北日报3月4日报道，从协和江南医院（江夏区第一人民医院）获悉，该院8例重症新冠肺炎患者接受“脐带间充质干细胞治疗”，已完成第一个疗程，取得初步疗效，进入临床观察期。
这些案例揭示，间充质干细胞或可成为危重症新冠肺炎患者十分有潜力的疗法。
相关新冠肺炎项目概况
根据中国临床试验注册中心的数据，截止3月3日，共有6项脐带间充质干细胞治疗新冠肺炎相关研究项目注册登记。
湖北十堰市太和医院负责的（ChiCTR2000030484 ）“脐带间充质干细胞联合细胞外泌体静脉输注对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)肺损伤修复的临床应用研究”，将分离扩增的间充质干细胞联合细胞外泌体，通过静脉注射给药，评价治疗新冠肺炎致肺损伤的安全性和有效性，寻求一种新的、安全有效的治疗新冠方法。
南京市第二医院的（ChiCTR2000030300 ）“脐带间充质干细胞（hucMSCs）治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)高危患者”，研究并评价间充质干细胞制剂对新型冠状病毒肺炎高危患者的临床疗效，以期对临床上选择使用间充质干细胞制剂治疗新型冠状病毒肺炎高危患者进行支持治疗、改善后期肺纤维化提供用药条件及理论依据。
湖南省南华大学附属南华医院的（注册号：ChiCTR2000030173）“脐带间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)关键技术攻关与临床应用示范”登记注册。此次研究是为了评价间充质干细胞对新型冠状病毒肺炎患者炎症水平的控制及肺功能保护等临床效果，纳入30名患者进行临床治疗。
南昌大学第一附属医院负责的（注册号：ChiCTR2000030116）“人脐带间充质干细胞治疗重症新型冠状病毒肺炎（COVID-19）致急性呼吸窘迫综合征的安全性和有效性研究”旨在评价间充质干细胞治疗重症新型冠状病毒（2019-nCoV）肺炎致急性呼吸窘迫综合征安全性，初步探讨其临床疗效，并纳入16名患者进行临床治疗。
解放军总医院第六医学中心负责的（注册号：ChiCTR2000030088）“脐带华通胶源间充质干细胞治疗重症新型冠状病毒肺炎(COVID-19)”旨在通过静脉输注脐带华通胶间充质干细胞治疗重症新型冠状病毒肺炎患者，并纳入20名患者进行临床治疗。
襄阳市第一人民医院的（ChiCTR2000029569 ）“脐带间充干细胞条件培养基治疗重症及危重症新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的安全性和有效性研究：随机对照临床试验”，比较常规治疗组与常规治疗联合脐带间充质干细胞条件培养基组治疗重症及危重症2019-nCoV肺炎患者的有效性和安全性。
特征及优势
有学者将干细胞移植称为“第3代细胞疗法”。脐带间充质干细胞存在于脐带华通胶和血管周围组织中，是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下它可以分化成多种功能组织细胞，同时也可以分泌一些细胞因子，如释放生长因子、抑制凋亡因子，为新生细胞的生长提供良好的微环境，具有很大的临床应用潜能。与其他组织来源的间充质干细胞相比，脐带组织来源间充质干细胞具有更多的优势[1]：
（1） 有更充足的来源，收集容易，对供者无任何损伤，亦不受伦理及法理限制；
（2） 受胎盘屏障保护，其成分被病毒、细菌污染几率低；
（3） 免疫源性更低，能耐受更大限度的HLA配型不符；
（4） 体外倍增时间短，克隆形成率高，扩增能力强；
（5） 不仅可做异基因移植供体，而且还可低温保存数十年；
（6） 可调节机体免疫系统、内分泌系统及神经系统功能，具有治疗多种疾病的潜力。
作为一种新的替代细胞来源，脐带间充质干细胞在各系统疾病的细胞移植及药物靶向治疗上具有广阔的应用前景。
临床研究进展
截止2020年2月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov网站上注册的有关脐带间充质干细胞的临床研究项目有167项。治疗相关的疾病包括：2型糖尿病、骨性关节炎、中风后抑郁症、类风湿关节炎、克氏综合征、软骨组织再生、卵巢肿瘤和脊髓损伤等。
01
糖尿病
糖尿病是一类伴有不同程度胰岛素分泌缺乏或胰岛功能障碍的代谢性疾病，干细胞具有强大的分化潜能，为修复胰腺提供了可能性。
根据http://clinicaltrials.gov网站的信息，青岛大学医学院附属医院干细胞研究中心登记注册项目为了确定脐带间充质干细胞治疗1型糖尿病是否安全有效，纳入50名患者，进行静脉注射离体培养的脐带间充质干细胞治疗。在接受治疗后的三个月内，对患者的血糖、糖基化血红蛋白等指标进行检测。
02
骨性关节炎
骨性关节炎是一种以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病，大量研究证实脐带间充质干细胞能有效缓解骨性关节炎症状、修复受损软骨。2019年，智利安第斯大学的研究者[2]在膝关节骨性关节炎患者Ⅰ/Ⅱ期试验中随机分为3组，分为对照组、单次组、重复组治疗6个月。随访1年后，发现脐带间充质干细胞重复组治疗较其他两组治疗骨性关节炎的效果更好，为骨性关节炎患者带来了良好的安全性，并且改善了长期的疼痛。
03
中风后遗症
中风后抑郁症是脑卒中后并发的抑郁状态，人脐带间充质干细胞具有多向分化潜能，可分化为神经干细胞，参与抗炎与组织修复，被广泛应用于脑卒中、神经退行性疾病和脊髓损伤等神经系统疾病的治疗。
2018年，河南中医药大学科研实验中心[3]的研究人员纳入中风后抑郁症患者60例，平均分为两组。其中，观察组为加味丹栀逍遥散联合干细胞治疗组，对照组为加味丹栀逍遥散联合氟西汀。患者治疗8周后，观察组血清TNF-α、ⅠL-1β和ⅠL-6均显著低于对照组。结果显示，加味丹栀逍遥散联合干细胞有抗炎作用，且优于加味丹栀逍遥散联合氟西汀。
04
类风湿关节炎
类风湿关节炎是一类慢性自身免疫性疾病。近年来，间充质干细胞因其具有的免疫调节和损伤修复功能，在类风湿关节炎等疾病治疗过程中显示出良好的临床前景。2019年，中国人民解放军323医院的研究者[4]纳入136例对传统药物治疗反应不充分的活动期类风湿关节炎患者，与对照组36例相比，静脉输注脐带间充质干细胞可显著改善临床症状，且治疗效果可维持3-6个月。
05
脊髓损伤
脊髓损伤是致残率最高的疾病之一，目前脊髓损伤尚无特效的治疗方法，亟待探索新的治疗策略。近年来，随着对间充质干细胞的多向分化潜能、低免疫原性及体外易培养扩增等生物学特性的深入认识，为脊髓损伤的治疗提供了新思路。
美国圣地亚哥的研究者[5]对1名29岁的脊髓损伤患者进行异体间充质干细胞鞘内注射治疗，分别在患者伤后5个月、8个月和14个月的三个阶段进行，每个阶段注射5次人脐带血单个核细胞和人脐带胎盘来源的间充质干细胞，观察到患者的神经病理性疼痛减轻，肌肉、肠道和性功能得到部分恢复，且在治疗过程中未观察到明显的不良反应。
06
心肌梗死
心肌梗死是由冠状动脉堵塞而导致心肌细胞缺血坏死的一种心血管疾病，脐带间充质干细胞是新生儿脐带组织中的一种多功能干细胞，因其具有低免疫原性、较强的增殖分化能力及伦理学争议少等特性，被广泛应用于心肌梗死的治疗研究。波兰贾盖洛尼安大学医学院心血管与血管疾病系的研究人员[6]为了研究华通胶来源的脐带间充质干细胞用于治疗心肌梗死的可行性和安全性，纳入10例急性心肌梗死患者，从冠状动脉中注入华通胶来源的脐带间充质干细胞共30mL悬液，在24h动态心电图中，未见有心肌缺血的心电图改变或临床症状。随访1年后，仍未发生心血管事件。
07
移植物抗宿主病
移植物抗宿主病是由于手术移植后器官或者组织后，异体供者移植物中的T淋巴细胞，经受者发动的一系列“细胞因子风暴”刺激，增强了其对受者抗原的免疫反应，从而发动细胞毒攻击。常累及皮肤、肝脏、肠道等系统，造成这些系统严重损害。
2015年，苏州大学附属儿童医院血液肿瘤科等研究人员[7]成功制备了脐带间充质干细胞并用于治疗10例移植物抗宿主病患儿，该10例患儿均获得不同程度的缓解，且均未发生间充质干细胞的相关毒副反应，提示脐带间充质干细胞输注治疗具备良好的有效性与安全性。
08
老年中枢神经系统疾病
老年人中枢神经系统损伤后自身修复能力有限，多数患者遗留有严重后遗症，给本人以及家庭和社会带来了严重影响。常见的老年神经系统疾病有帕金森病、阿尔茨海默病、脑缺血损伤等。
湖北省中山医院细胞治疗研究中心的研究人员[8]为了观察人脐带间充质干细胞治疗脑梗死的临床效果和安全性，纳入脑梗死患者120例，随机分为2组：对照组、人脐带间充质干细胞治疗组，每组60例。对照组采用常规药物治疗＋康复训练；人脐带间充质干细胞治疗组在对照组治疗的基础上，给予人脐带间充质干细胞治疗。对患者在治疗后1周、1月、3月进行跟踪检测，结果显示，给予人脐带间充质干细胞对治疗脑梗死后运动功能障碍疗效明显，同时具有良好的安全性。
展望
近年来，以干细胞、精准医疗为核心的再生医学，已成为继药物治疗、手术治疗后的另一种疾病治疗途径。脐带间充质干细胞在治疗自身免疫性疾病方面发挥的有效作用是毋庸置疑的，随着高通量、快速、精准分析检测技术在脐带间充质干细胞临床研究中的应用，脐带间充质干细胞临床试验研究体量的增加，针对各种疾病的个性化脐带间充质干细胞治疗方案将逐步建立，脐带间充质干细胞“药品”化并推向临床应用指日可待。
参考文献：
[1]冯磊, 曹宁, 梁素丽, et al. 脐带间充质干细胞与脐血造血干细胞临床应用的研究进展[J]. 中华妇幼临床医学杂志（电子版）, 2014(3):113-117.
[2]Matas J，Orrego M，Amenabar D，et al. Umbilical Cord-De‑rived Mesenchymal Stromal Cells（MSCs）for Knee Osteoarthri‑tis：Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose andto Hyaluronic Acid in a Controlled Randomized Phase I/II Trial［J］. Stem Cell Transl Med，2019，8（3）：215-224.
[3]加味丹栀逍遥散联合脐带间充质干细胞治疗中风后抑郁症的临床观察
[4]Wang L , Wang L , Cong X , et al. Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Patients with Active Rheumatoid Arthritis: Safety and Efficacy[J]. Stem Cells and Development, 2013, 22(24):3192-3202.
[5]Ichim T E , Solano F , Lara F , et al. Feasibility of combination allogeneic stem cell therapy for spinal cord injury: A case report[J]. International Archives of Medicine, 2010, 3(1):30.
[6]Piotr M , Adam M , Danuta J , et al. Myocardial regeneration strategy using Wharton’s jelly mesenchymal stem cells as an off-the-shelf ‘unlimited’ therapeutic agent: results from the Acute Myocardial Infarction First-in-Man Study[J]. Advances in Interventional Cardiology, 2015, 2:100-107.
[7]郑莹, 王易, 翟宗, et al. 人脐带间充质干细胞治疗急性移植物抗宿主病的疗效观察[J]. 中国当代儿科杂志, 2015, 17(8):869-872.
[8]胡晴, 曹梦莹, 李瑞芳, et al. 脐带间充质干细胞治疗脑梗死的安全性与有效性[J]. 武汉大学学报(医学版), 2013, 34(1):57-60.
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