Cell | ILC3s与T细胞不平衡促进结直肠癌进展和免疫治疗抵抗
1.结肠癌（CRC）表现为ILC3s的改变，其特征是频率降低、可塑性增加以及与T细胞的不平衡。本文评估了这些变化对小鼠的影响，并确定ILC3s和T细胞之间相互作用是通过与主要组织相容性复合物II类（MHCII）完成的，这对于随后在肠道和肿瘤微环境中诱导1型免疫的微生物群定植是必要的。
2.缺乏ILC3特异性MHCII的小鼠会发展成侵袭性大肠癌，并对抗PD-1免疫疗法产生耐药性。
3.肠道ILC3s失调的人体内含有微生物群，当转移到小鼠时，这些微生物群无法诱导1型免疫和免疫治疗反应。
先天淋巴细胞（ILC）是组织驻留的先天淋巴细胞家族，其缺乏适应性抗原受体并且策略性地定位于人体屏障。已经基于它们与T细胞亚群的功能相似性定义了三个主要的ILC：分别是ILC1/NK，ILC2和ILC3。已有研究表明ILC在不同类型的癌症中发挥促癌或抗肿瘤作用。新出现的证据表明，肠道ILCs具有高度的可塑性，可由组织微环境如微生物组或肿瘤微环境（TME）形成。例如，ILC2s和ILC3s可以响应IL-1b和IL-12转分化为ILC1s，而ILC1s和ILC2s可以在IL-1b和IL-23存在下转化为ILC3s。ILCs也可以与适应性免疫细胞相互作用以保持宿主-微生物稳态。
越来越多的证据表明，ILC3s在结直肠癌（CRC）进展过程中起着至关重要的作用，无论是通过调节肠道免疫环境还是通过塑造微生物组来影响肿瘤对免疫治疗的反应性。然而，ILC3在CRC背景下调节适应性免疫和宿主-微生物组相互作用的精确细胞和分子机制仍然很大程度上未知。Goc等人在Cell杂志上发表了一篇名为“Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer”的文章，描述了ILC3在肿瘤中的功能和可塑性。ILC3s可能会失去身份从而成为ILC1s或耗竭型ILC3s，进而重塑肠道微生物群，促进结直肠癌进展和免疫治疗抵抗。总的来说，本文结果表明ILC3s在癌症中的保护作用，并表明其在大肠癌中的固有破坏驱动了功能失调的适应性免疫、肿瘤进展和免疫治疗抵抗。
对72名患者中切除的大肠肿瘤、腺瘤和匹配的相邻非恶性组织中的ILC进行了综合分析。通过对缺乏谱系标记和表达CD127的活CD45 细胞进行门控来鉴定ILC。接下来，通过将CDX2Cre与APCMINFLOX/FLOX小鼠（CDX2Cre-APCmin /F）杂交，研究了结肠腺瘤癌的自发小鼠模型。结果表明：人类和实验小鼠的CRC表现为ILC3s发生显著改变，相对于邻近组织出现频率降低，主要定位于三级淋巴结构内。图1.ILC3s在人和小鼠CRC中失调
为了确定ILC3s在人类大肠癌中的变化，对这些细胞进行了分类纯化，并通过RNA测序进行转录谱分析。结果表明：CRC中的ILC3s发生了根本性改变，表现出频率降低、子集异质性改变以及对ILC1s或ex-ILC3s的可塑性增加。图2.CRC中的ILC3s表现出对ILC1s的塑性增加
本文评估了大肠癌中ILC3s与适应性免疫之间的相互作用，并观察到肿瘤中T细胞与ILC3s的比率相对于非恶性相邻组织显著增加，这与TH17细胞频率增加和TH1细胞频率降低有关。本文检测了ILC3特异性缺失MHCII（MHCIIDILC3）的小鼠结肠，观察到与对照组相比，结肠内TH1细胞以及T-bet CD8 T细胞显著减少。之后进行了16S测序，并确定MHCIIDILC3小鼠表现出明显不同于同窝对照组的微生物群。进一步观察到，与来自同窝对照的FMT受体相比，从MHCIIDILC3小鼠到ABX处理的野生型受体小鼠的FMT诱导的结肠TH1和T-bet CD8 T细胞的频率显著降低。总的来说，结果表明在大肠癌中MHCII ILC3s和CD4 T细胞之间的对话被破坏，并且这些细胞相互作用是肠道免疫稳态所必需的，随后支持促进1型免疫的微生物群定植。图3.ILC3s与大肠癌中的T细胞不平衡，这些相互作用的中断会损害微生物群依赖的1型免疫
本文研究了ILC3与T细胞和微生物群的对话是否会影响检查点阻断免疫治疗。将MC38结肠肿瘤细胞系皮下移植到同窝对照和MHCIIDILC3小鼠体内，观察到ILC3特异性MHCII不会影响肿瘤生长。用抗PD-1单克隆抗体（mAb）治疗这些小鼠时，观察到肿瘤在同窝对照中得到了强有力的控制，而MHCIIDILC3小鼠表现出显著的耐药性。在抗PD-1单克隆抗体治疗后，同窝对照组的PD-1 CD8 T细胞的反应性也显著增加，而MHCIIDILC3小鼠则缺乏反应性。因此，MHCII ILC3s也在全身范围内支持1型免疫，并防止T细胞对检查点阻断免疫疗法产生耐药性。植入MC38的MHCIIDILC3小鼠的肠道菌群组成呈现出可比的多样性，但显著且一致的变化，与抗PD-1单抗治疗无关。总之，结果表明MHCII ILC3s在预防对检查点阻断免疫疗法的耐药性方面起着关键作用，并表明这种机制是通过控制肠道内的免疫稳态和支持最佳1型免疫所需的微生物群定植来实现的。图4.MHCII ILC3s可保护肿瘤中的1型免疫，并防止对免疫治疗产生耐药性
在健康的肠道中，ILC3s和T细胞之间的对话对于控制免疫稳态和以支持1型免疫的方式塑造微生物群是必要的。这种对话在肠道炎症或CRC的情况下被破坏，导致微生物群的特定组成变化，而这种变化不能诱导最佳1型免疫，促进CRC进展或抵抗检查点封锁。图5.IBD患者体内存在导致免疫治疗抵抗的微生物群
ILC3s在宿主微生物群稳态中起着关键作用但它们在癌症中的作用难以捉摸。本文研究表明，在大肠癌患者和大肠癌小鼠模型的肿瘤微环境中，IL-C3s发生了根本性改变。图6.文章总结构图
尽管本文的研究对ILC3s在癌症中的作用有了全面的了解，但仍有一些局限性。首先，尽管本文定义了MHCII ILC3s和T细胞之间的相互作用如何影响TH17细胞和1型免疫，其他T细胞群仍有可能受到影响。单细胞RNA测序的深入分析将全面定义体内平衡、癌症和免疫治疗期间每个T细胞区室的演变。其次，由于技术限制，ILC3s在人类大肠癌中的精确定位无法实现，未来的研究以这种方式在多个小鼠模型和临床样本中量化ILC3s将非常重要。最后，本文的数据表明MHCIIDILC3小鼠和IBD患者的微生物群改变对免疫治疗耐药性的影响是在金标准皮下肿瘤植入模型中进行的。应该进行更多的研究，以将本文的发现扩展到其他类型的肿瘤和自发或正交异性模型，并确定FMT是否能够改善结直肠癌患者的免疫治疗反应性。
教授介绍：
Jeremy Goc
Jeremy Goc是纽约Weill Cornell 医学院的癌症免疫学家。在肿瘤和粘膜免疫学方面有超过7年的经验。作为博士学位的一部分，Jeremy Goc领导了三个主要项目，研究肺癌局部免疫反应对肿瘤进展和患者预后的影响。目前，Jeremy Goc正在Weill Cornell Medicine攻读博士后学位，研究微生物群免疫稳态对癌症发展和免疫治疗反应性的影响。Jeremy Goc的工作范围包括免疫肿瘤学的基础研究和转化研究，与病理学家、临床医生、专家和计算生物学家有着密切的联系。Jeremy Goc是一位富有创造力、注重细节的免疫学家，喜欢结合多学科方法和专业知识，推动免疫肿瘤学领域的创新项目。
参考文献：
Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapyresistance in colon cancer Published:August 17, 2021 DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.029