Cell：科学家终于发现微量元素硒不可或缺的真正原因

硒是目前确定的人体所必需的 8 种微量元素之一。近日，来自慕尼黑亥姆霍兹中心发育遗传学研究所的 Marcus Conrad 博士课题组，在 Cell 杂志上首次阐明了微量元素硒对于哺乳动物不可或缺的真正原因。他们发现，在小鼠的发育过程中，大脑内一种重要的中间神经元的发育十分依赖硒元素的存在。表现为，当缺乏硒元素时，这类神经元含量会大大减少，诱发致命的癫痫，导致实验组小鼠全部死亡。而除此之外，在小鼠生长发育的其他时期，缺乏硒元素并不会影响小鼠的寿命、生存以及繁殖。

200 年前，瑞典科学家 JönsJacob Berzelius 首次发现了硒元素的存在，虽然在硒元素被发现之初，它一直是被当作一种毒物存在，但是 1957 年科学家证明了，低剂量的硒元素还可以预防小鼠肝坏死，人们才知道高剂量的硒是有毒的，但是低水平的硒对于哺乳动物可能有利的。随后，硒元素一系列的有利之处都在动物实验中被挖出来了，包括上述的各种抗癌，提高免疫力，提高生殖能力，保护心脏，肝脏等等，甚至有学者发现，硒元素对于胚胎的正常发育不可或缺。

但是随后的研究表明，硒元素所具备的功能可能被夸大了。之前的研究表明，硒可以降低前列腺癌的发病风险，然而目前为止最大规模的临床试验（包括 35533 位 50 岁以上男性）表明，每天补充 200 微克硒，在 5 年的随访期内并没有降低前列腺癌的发生率。而在本次试验中，Conrad 博士的研究不仅揭示了硒在哺乳动物中唯一不可或缺的功能只有一种，就是维持机体一组重要中间神经元的正常发育；同时，结合之前的研究，这一发现还意味着大量补硒反而有可能会促进癌症的发展。

块状硒

硒元素在哺乳动物体内主要通过取代半胱氨酸上的硫，合成硒代半胱氨酸发挥作用。在哺乳动物体内，有 20 多种蛋白质内含有硒代半胱氨酸，这些蛋白质又被称为硒蛋白。而在所有硒蛋白中，被研究的最广泛，且最重要的一种就是谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）。之前的研究已经表明，无论是抑制硒代半胱氨酸的转运 RNA，还是直接敲出小鼠 GPX4 基因，都会直接造成小鼠胚胎发育到特定时期就死亡了。同样地，无论是敲出某个组织中的硒代半胱氨酸转运 RNA 或者 GPX4，所造成的组织损伤，也是非常类似的。因此，人们推测，硒蛋白 GPX4 是硒元素在哺乳动物体内发挥作用的最主要的载体。

Conrad 博士长期致力于硒蛋白的研究，但是在 Conrad 博士看来，由于上述实验都是通过敲出 GPX4 基因完成的，这并不能证明硒元素对于哺乳动物不可或缺，因为 GPX4 中的硒原子可以被硫取代。因此，在本次实验中，Conrad 博士建立了特殊的突变小鼠模型，其体内的 GPX4 蛋白中的硒原子全都变成了硫，以探究硒元素真正的作用。通过对这些小鼠进行实验，Conrad 博士发现，与之前的研究不同，缺乏硒后，这些小鼠的胚胎并不会立即死亡，而是正常发育，同时也会产生正常的后代。不过到了出生后 14 天左右，这些小鼠后代开始出现异常。表现为，相比于野生小鼠后代，这些小鼠后代的体重开始减轻；而到了 18 天时，缺乏硒的小鼠后代全部死于致命癫痫。

由于大脑中枢神经的兴奋性是由重要的中间神经元，小清蛋白阳性神经元调节的，并且小鼠小清蛋白阳性神经元主要在出生后 8 -16 天发育成熟。因此，Conrad 博士怀疑，小鼠致命的癫痫可能与这类神经元发育异常相关。随后进一步的研究发现，GPX4 对于小鼠出生后小清蛋白阳性神经元的的发育成熟至关重要。因为这类中间神经元在发育过程中对于氧化应激反应异常敏感，容易受氧化应激的影响出现铁死亡（一种新发现的细胞死亡模式与铁离子相关）。而当 GPX4 中的硒原子被硫取代后，GPX4 活性显著降低，小清蛋白阳性神经元细胞内堆积的过氧化物无法被有效清除，诱导大量神经元铁死亡，最终诱发严重的癫痫，导致小鼠死亡。

硒原子对于 GPX4 预防氧化应激诱导的铁死亡不可或缺

最后，Conrad 博士还在成年小鼠体内证实，成年后小鼠在将体内所有 GPX4 中的硒原子换成硫后，并不会死亡，还是能够与野生小鼠一样生存下去。同时，细胞实验也表明，将 GPX4 中的硒原子换成硫并不会影响细胞的正常增殖和分化。这意味着，GPX4 中的硒元素只在某一特定的发育时间段对于哺乳动物异常重要。

总而言之，这一研究首次证明了微量元素硒对于哺乳动物不可或缺的真正原因，还证明了硒元素对于 GPX4 的活性至关重要，而之前的研究表明，对于白血病以及肾癌来说，癌细胞的生存十分依赖 GPX4 的活性。这样看来，大量补硒或许还会因为增强了 GPX4 的活性反而促进了癌症的进展。

附：微量元素硒在细胞铁死亡中的作用

硒是一种化学元素，化学符号是Se，在化学元素周期表中位于第四周期VI A族，是一种非金属。可以用作光敏材料、电解锰行业催化剂、动物体必需的营养元素和植物有益的营养元素等。硒在自然界的存在方式分为两种：无机硒和植物活性硒。无机硒一般指亚硒酸钠和硒酸钠，从金属矿藏的副产品中获得；后者是硒通过生物转化与氨基酸结合而成，一般以硒蛋氨酸的形式存在。

除了工业应用外，硒还是人类、许多动物以及一些细菌维持机体健康的必须元素，近日，来自德国环境健康研究中心（Helmholtz Zentrum Munchen）的科学家通过研究***阐明了为何硒是哺乳动物机体的一种***因子，相关研究刊登于国际杂志Cell上。

多年以来科学家们一直在调查一种新的细胞死亡方式，即铁死亡（ferroptosis）；研究人员发现，酶类GPX4在铁死亡过程中就扮演着重要角色，GPX4在其硒半胱氨酸的氨基酸形式中含有硒；为了能够更好地理解GPX4在铁死亡过程中的作用，研究人员建立了GPX4酶类被修饰的小鼠模型并对该模型进行了深入研究，在其中一种模型中，研究者发现，携带特殊形式GPX4（GPX4中硒替代硫）的小鼠并不会存活超过3周，主要原因可能是小鼠会出现神经并发症。

为了寻找背后的原因，研究人员在小鼠的大脑中鉴别出了一种特殊类型的神经元亚群，当包含硒的GPX4缺失时这种特殊神经元就会消失，深入研究后研究者人员发现，在出生后的发育阶段，当用硒替代硫的酶类GPX4缺失时小鼠大脑中的特殊神经元就会缺失。

此外，研究人员还发现，氧化性应激能够有效诱发铁死亡发生，当细胞处于高代谢活性和较高的神经元活动期间就会出现氧化性应激反应，本文研究***发现，硒对于机体特殊类型的中间神经元在出生后的发育非常必要，含有硒的GPX4酶能够保护这些特殊的神经元细胞免于氧化性应激压力以及铁死亡发生。

本文研究还解释了为何特定的含硒酶对于某些有机体非常必要，包括哺乳动物等，而对于某些有机体则是可有可无的，比如真菌和一些高等植物等。

后期研究人员还希望通过更为深入的研究来调查细胞中铁死亡发生的机制，阐明铁死亡在多种疾病状况下所扮演的角色，从而为开发有效缓解或治疗疾病的新型疗法提供新的思路和研究线索。