肝肺综合征

王鲲鹏

大连市结核病医院

概述：

肝肺综合征(HPS)最早于1977年根据尸检和临床发现提出。尸检显示肝硬化患者的肺血管系统扩张，并被认为是导致慢性肝病患者的一些肺部表现的原因。HPS的定义是在晚期肝病或门脉高压存在时，由于肺血管扩张导致的动脉氧饱和度降低。任何患有慢性或急性肝病的患者都可能出现这种严重情况。为了避免与此相关的高发病率和死亡率，必须及时诊断和治疗。

病因：

HPS最常与慢性肝病或肝硬化引起的门脉高压有关。没有基础肝病的门脉高压也可引起HPS。急性肝病是HPS的罕见病因，如急性肝炎导致急性肝衰竭。HPS的存在和严重程度与肝脏疾病的严重程度无关。

流行病学：

各国发病率不等，有研究发现与西班牙裔或黑人相比，HPS在白人中更常见。在吸烟的病人中不太常见。根据肝移植中心的报告，肝硬化患者中HPS的发生率从5%到32%不等。

病理生理学：

由血管扩张剂和血管收缩剂之间的不平衡引起的肺血管扩张被认为是HPS的主要原因。血管舒张的确切机制尚不明确，目前正在进行多项研究来阐明其确切机制。应激导致肝内内皮素1 (ET1)和肺内皮素B (ETB)的生成增加，从而导致肺内皮素一氧化氮合成酶(eNOS)的刺激。eNOS刺激会增加一氧化氮(NO)的产生，一氧化氮是一种有效的血管扩张剂。

肝病患者肠道细菌易位和内毒素血症导致肺内巨噬细胞和单核细胞大量积累。这些巨噬细胞在肺血管中释放肿瘤坏死因子- α (tnf - α)，导致诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)激活。iNOS刺激也会增加一氧化氮(NO)的产生。细菌积累和NO增加导致血红素加氧酶水平升高。血红素加氧酶导致血红素降解，并导致一氧化碳(CO)产量增加。作为有效的血管扩张剂，一氧化氮和一氧化碳的增加在肺血管扩张中起着至关重要的作用。此外，巨噬细胞和单核细胞和TNF α激活血管内皮生长因子(VEGF)，导致肺血管生成增加。血管扩张和血管生成导致肺血管内的动静脉(AV)分流形成，导致通气-灌注不匹配。HPS肺毛细血管扩张可达15-500 μm，而正常的毛细血管直径在8-15 μm之间。肺血管的扩张导致血细胞的传输时间减少，大量血液通过肺血管而不进行气体交换。一些血液可以通过分流而不经过肺泡，因此，血细胞无法完成气体交换。同时还观察到肺毛细血管壁厚度增加，这导致气体扩散受阻。此外，巨噬细胞和单核细胞和TNF α激活血管内皮生长因子(VEGF)，导致肺血管生成增加。

这种肺血管舒张、AV分流和弥散受损导致通气-灌注不匹配，造成肺泡-动脉梯度增加和低氧血症。肺血管舒张在肺基底最明显，可以解释HPS相关的呼吸困难、缺氧等症状。

分型：

两种类型的HPS是基于扩张的肺血管的位置。

I型靠近肺内气体交换单元的毛细血管扩张。在这类HPS中，补充氧气会增加PaO2。

II型更大的血管扩张导致动静脉分流远离肺的气体交换单位。补充氧气没有帮助。

临床表现：

肝病患者常表现为呼吸困难。起病隐匿，用力时呼吸困难加重。在早期阶段，大多数患者无症状。患者可能有慢性肝病的相关体征和症状。HPS可合并其他心肺疾病，加重通气灌注异常。

体格检查可发现：1. 发绀2.杵状指3. 弥漫性毛细管扩张。在几项研究中发现蜘蛛痣更可能与HPS有关。4. 呼吸困难，从仰卧位到直立位时呼吸困难加重。5. 直立低氧血症，从仰卧位至直立位时PaO2降低5%以上或4mmHg以上。它对存在肝脏疾病的HPS非常特异，初期直立低氧血症的敏感性较低，但会随着HPS的严重程度而增加。肺功能检查可显示一氧化碳扩散能力下降(DLCO)。

诊断：

HPS的初步筛查包括使用脉搏血氧计评估氧分压(PaO2)。氧饱和度<96%表示PaO2 < 70mm Hg，被认为是筛查阳性。在筛查阳性的情况下，患者应进行动脉血气(ABG)分析，这有助于确定PaO2和肺泡-动脉氧梯度(A-aO2)。

HPS诊断标准：

1. 呼吸室内空气时的PaO2<80 mm Hg，或呼吸室内空气时的A-aO2≥15 mm。对于64岁以上的患者，A-aO2 >20 mm Hg。

2. 增强超声心动图阳性或放射性肺灌注扫描显示肺血管扩张(显示分流率>6%)

3. 门静脉高压(伴或不伴肝硬化)。

HPS的严重程度取决于PaO2水平:

1.轻度-呼吸室内空气时PaO2≥80 mm Hg, A-aO2≥15 mm Hg

2.中等-呼吸室内空气时PaO2≥60 mm Hg至<80 mm Hg, A-aO2≥15 mm Hg。

3.严重-呼吸室内空气时PaO2≥50 mm Hg到<60 mm Hg, A-aO2≥15 mm Hg。

4.非常严重:呼吸室内空气时PaO2 <50 mm Hg, A-aO2≥15 mm Hg或呼吸100%氧气时PaO2 <300 mm Hg。

影像表现：

增强超声心动图是诊断肺血管扩张的金标准。将造影剂注入手臂内的外周静脉，同时进行经胸超声心动图(TTE)检查。通常，造影剂的微气泡被困在肺循环中，并被肺泡吸收。然而，在存在肺血管扩张和AV分流的情况下，微泡逃避肺捕获到达左心房，通过TTE可见造影剂的微气泡于左心房。左心房在第4和第6个心动周期之间出现的微泡表明肺血管扩张。如果在第三个心动周期前出现心脏左侧的微泡，则表明存在AV分流。经食管超声心动图在诊断肺动脉扩张和心内分流方面优于经胸超声心动图。然而，由于许多肝硬化和门脉高压症患者存在食管静脉曲张，该检测具有侵入性的风险。

放射性核素肺灌注扫描是另一种诊断肺血管扩张的方法，但不如增强超声心动图敏感。该检查不区分肺内和心内分流。在确定HPS是否导致伴发性肺病的患者发生低氧血症时，这项检查可能会很有用。将直径约20微米的放射性标记白蛋白聚集物注入外周静脉。正常情况下，这种大小的颗粒被困在肺微血管中，闪烁造影显示肺部几乎完全吸收。当存在明显的肺内分流时，部分白蛋白通过肺血管进入体循环。除肺外，闪烁成像还可用于显示其他器官的摄取情况，从而可以计算分流率。分流率>6%被认为是显著的。肺血管造影可用于诊断和区分I型和II型HPS。然而它是一种更昂贵和侵入性的检测，所以它不是首选的诊断方法。它的敏感性也低于增强超声心动图。

胸部x线检查可显示正常或双基底部结节性密度增高影增加，同时伴有肺扩张。它有助于排除并存的肺病变。胸部计算机断层扫描(CT)可能显示扩张的血管，然而有研究发现CT扫描发现血管异常发现率较低，可能是由于CT的空间分辨率下限为(100 -300μm)导致的，并且胸部CT上可见的血管异常的发生率与PaO2无关，CT对HPS的诊断作用有限，其主要用途仍然是排除其他潜在肺部疾病。

图1 肺血管异常，外周动脉扩张，不正常变细，且下叶血管与胸膜面接触(箭头)。

图2 肺血管存在个别动静脉畸形和肺周围血管结节状扩张(箭头)。

图3 CT肺血管造影VR重建图像显示右下叶肺动脉分支远端扩张(白色箭头)

图4 X线胸片显示双下叶基底部网状结节影。CT扫描显示双下叶基地段多发斑片状磨玻璃影，无明确血管异常执行。增强超声心动图第三个心动周期后，显示左心房和左心室出现气泡，提示右至左肺内分流。

图5 核素灌注扫描。(a) tc99标记的大聚集白蛋白在脑和肾脏摄取异常。(b)正常外观。

治疗：

对于严重低氧血症的患者，建议采用氧疗。通常在进行肝移植等更明确的治疗之前使用。氧合的增加和低氧血症的减少导可以是运动耐受性增加和生活质量的提高。

肝移植是唯一一种已明确的治疗方法，可为HPS患者延长生命。它能在6到12个月内改善低氧血症。研究表明，大部分在移植后6个月内 PaO2和A-aO2快速逆转。肺内分流也会发生逆转，但可能需要超过6个月的时间。在一项研究中，一些患者中肺功能检查也有所改善。

慢性肝病患者终末期肝病模型(MELD)评分≥15分被纳入肝移植评估。如果HPS患者在MELD评分中获得异常高分，可以使他们在等待肝移植的名单上排名更高。建议患者在病情严重之前进行肝移植。

药物治疗：目前没有批准用于HPS的药物治疗。许多药物治疗，包括大蒜素，己酮可可碱，霉酚酸酯，阿司匹林，亚甲蓝，吸入一氧化氮，一氧化氮抑制剂，生长抑素已经尝试。尽管如此，这些药物都没有确切的益处，FDA也没有批准任何一种药物。

经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)的使用数据有限，临床结果可能不同。TIPS可加重高动力循环状态，增加肺内血管舒张、AV分流，加重低氧血症。TIPS后还存在肝失代偿和脑病的风险。

经肺动脉弹簧圈栓塞术因为它只能用于有较大动静脉瘘的特定病例，所以使用是有限的。

图6 HPS患者左侧为肝移植前增强CT扫描，右侧为肝移植术后20天增强CT扫描。两次扫描对比双下叶实变强化幅度减低，实变内血管变细，双下叶血供不再过多，提示HPS转好。

鉴别诊断：

肺动脉高压、肺不张或肺膨胀不全、复发性肺栓塞、房间隔缺损、肺动静脉畸形、术后肺水肿、慢性肺心病、慢性阻塞性肺病、局限性肺炎、呼吸机相关肺炎、肝性胸水、腹水导致肺功能下降。

预后：

HPS是一种致命的疾病，它会大大缩短肝脏疾病患者的寿命。大多数患者会有进行性性血管扩张和逐步恶化的低氧血症。由于目前没有有效药物治疗，不进行肝移植的死亡是不可避免的。

HPS患者的死亡率比无HPS的肝硬化患者高两倍。它与较差的生活质量和较差的功能状态有关。与无HPS的慢性肝病患者(40.8个月)相比，HPS患者的平均寿命(10.5个月)明显缩短。肝移植术后，80% - 85%的患者氧合改善，分流减少。在非常严重的HPS患者中，死亡风险随疾病的严重程度而增加，肝移植后生存率也略有降低。

并发症：

1.难治性肝肺综合征——这些患者在肝移植后不能改善氧合或出现复发性HPS。

2. 严重的移植后低氧血症是指氧饱和度不能维持在85%以上，即使是吸100%的氧。

3. 移植后门脉肺动脉高压是一种罕见的并发症。

参考文献：略