综述 | CRIT REV BIOTECHNOL：膳食纤维作为对抗糖尿病的新兴营养因子：关注肠道菌群的参与
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糖尿病(DM)增加了心血管疾病和其他继发性并发症的风险，如肾病、神经病、视网膜病变等，是重要的致病因素。糖尿病的诱因包括年龄、家族史、久坐不动的生活方式、不健康的饮食习惯和肥胖。流行病学的研究也表明，糖尿病患者的肠道菌群 (gut microbiota, GM)可发生特异性改变。在啮齿类动物和人类的肠道菌群移植实验中发现，一类特定的肠道菌群组成可能是导致症状及并发症的原因，而不仅仅是作为一种结果。上述发现表明肠道菌群在人类健康、疾病预防和治疗方面具有潜在的作用。膳食纤维 (dietary fibers, DFs) 饮食干预的研究表明，调节肠道微生物群可以抑制人类的代谢风险标志物。然而，肠道菌群在这类研究中的因果作用仍有待探索。长期的后续研究发现，富含不溶性和非粘性纤维的膳食具有膳食纤维介导的抗糖尿病活性，而可溶性和粘性纤维尽管对血糖有显著影响，但对肠道菌群的影响不大。然而，不能仅仅根据这些发现得出一般性的结论。该领域迫切需要长期的后续研究，以探索不同膳食纤维在治疗糖尿病中的治疗潜力，并明确肠道菌群参与的确切作用。本文综述并讨论了肠道菌群在糖尿病发生发展过程中的作用，二甲双胍通过调控肠道菌起到降糖的作用，不同来源的膳食纤维及其降糖活性，以及肠道菌群在其中发挥的潜在作用。
论文ID
原名：Dietary fibers as emerging nutritional factors against diabetes: focus on the involvement of gut microbiota
译名：膳食纤维作为对抗糖尿病的新兴营养因子：关注肠道菌群的参与
期刊：Critical Reviews in Biotechnology
IF：7.05
发表时间：2019
通信作者：陈卫教授、郑晓东教授
通信作者单位：浙江大学食品科学与营养学系
前言
在本研究中，研究者综述近年来靶向肠道菌群干预糖尿病发生发展进程方面的研究进展，以及由肠道菌群所介导的二甲双胍的降糖作用和膳食纤维的潜在降糖活性。同时，研究者还探讨了膳食纤维介导的菌群调节作用在预防糖尿病及相关并发症中的潜在作用。
综述内容
1.糖尿病的肠道菌群特征
在新的基因组学和其他组学(16S rRNA基因扩增子和宏基因组学)的支持下，在动物模型和人群中，基于糖尿病相关肠道菌群的病理意义和特征性的研究越来越多，同时也极大地加快了对特定肠道厌氧菌的鉴定。图1和表1中系统地阐述了肠道菌群与糖尿病之间的关系，肥胖和瘦人的肠道菌群比较显示，糖尿病患者体内丁酸产生菌Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) 的水平有所下降，这正是人体肠道菌群中厚壁菌门的重要组成部分。F. prausnitzii是目前已知的通过分泌促炎物质，具有显著的抗炎作用，可阻断nuclear factor-κB (NF-κB) 的激活。抑制NF-κB活化的药物，如他汀类药物和水杨酸盐已被作为一种治疗策略，以提高2型糖尿病患者的胰岛素敏感性。利用啮齿动物模型进行的研究揭示了肠道菌群与宿主间相互作用的分子机制，而这些信号通路与内分泌系统、免疫反应、神经系统活动和代谢紊乱的调节有关。
图1系统阐述了肠道菌群与糖尿病之间的关系。几种致病菌的增加，例如Bacteroides, Collinsella属, 革兰氏阴性菌, Lactobacillus spp., 以及粘蛋白降解菌已被发现参与菌群失调和糖尿病的发病机制。在糖尿病发病期间，Collinsella 丰度的增加与动脉粥样硬化发生呈正相关，表明糖尿病和动脉粥样硬化之间存在某种关联。革兰氏阴性菌外膜的关键成分是脂多糖 (炎症刺激物)，脂多糖可引起内毒素血症，从而引发炎症，导致糖尿病的发病。属于phylum Firmicutes（厚壁菌门）的细菌通过分泌促炎介质从而具有显著的抗炎作用。SCFAs产生细菌的减少导致肠道代谢产物(如SCFAs)的产生减少。流行病学研究也表明，短链脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）是GLP-1（glucagon-like peptide-1）分泌、胰岛素分泌以及糖异生的强刺激因子，可以改善糖尿病的病情。此外，Bifidobacterium（双歧杆菌）的减少与糖耐量下降和低级别炎症增加有关，而这些是糖尿病发病的主要因素。
表1 糖尿病和肠道菌群之间的关系。
2. 膳食纤维肠道发酵所产生的短链脂肪酸对糖尿病的影响
代谢性疾病的特点是机体代谢组织的亚临床慢性炎症，如肝脏，胰岛，肌肉和脂肪组织。近十年来，越来越多的证据表明，糖尿病的发病机制与肠道菌群的变化有关，而肠道菌群是宿主能量代谢和免疫反应的重要稳态调节因子。短链脂肪酸产生菌参与了膳食纤维、蛋白质等的发酵过程，如醋酸盐、丁酸盐和丙酸盐。膳食纤维在肠道发酵产生的短链脂肪酸在糖尿病的发生发展过程中的有益作用如图2所示。众所周知，短链脂肪酸在抑制胰高血糖素分泌的同时，促进关键促胰岛素激素-胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)的分泌。通过短链脂肪酸依赖的GPR43信号通路，可以预防肝脏糖异生，并在长期内改善胰岛素敏感性。此外，相关研究还报道了短链脂肪酸诱导的GPR41/GPR43信号转导途径可直接作用于胰腺b细胞，从而诱导胰岛素分泌。与此同时，在所有产短链脂肪酸的细菌中，产丁酸盐的细菌在病理状态下对代谢有着积极的影响。相关研究已经证实了，通过应用万古霉素治疗代谢综合征及丁酸盐产生菌在糖尿病发生发展过程中的作用。
图2 膳食纤维与肠道菌的关系，膳食纤维肠道发酵所产生的SCFAs(肠道代谢产物)对糖尿病的影响。膳食纤维经过肠道菌发酵可产生醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐等SCFAs作为潜在的活性代谢物。膳食纤维可促进SCFAs的产生，并通过增加GLP-1的分泌从而与改善糖化血红蛋白水平呈正相关。SCFAs通过GPR43信号通路促进GLP-1的分泌，诱导胰高血糖素分泌，从而阻碍肝脏糖异生，最终改善胰岛素敏感性。丙酸盐是肠道糖异生的底物，同时作为一种糖异生的前体，通过涉及脂肪酸受体FFAR3/GPR41的肠脑神经回路激活肠道糖异生基因的表达，而丁酸盐则通过一种cAMP依赖性机制激活肠道糖异生相关基因的表达，为宿主提供额外的血浆葡萄糖来源。总之，增加SCFAs的产生可以降低糖尿病发病的风险。
3. 二甲双胍及其通过肠道菌群的降糖作用
二甲双胍作为一线口服降糖药治疗糖尿病已有60多年的历史。二甲双胍的降糖活性与抑制肝糖异生和改善胰岛素信号通路有关。尽管研究者们对二甲双胍的降糖作用机制进行了多种探讨。然而到目前为止，仍然缺乏证据来说明确切的机制。最初，二甲双胍的作用被归因于肝脏和骨骼肌中腺苷单磷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)的激活。然而，有研究却发现AMPK的敲除并不影响二甲双胍的作用，并且口服二甲双胍的降糖作用比静脉注射更有效。上述发现引发了关于二甲双胍确切的降糖机制的争论，并导致进一步的研究其他可能的因素，如二甲双胍与肠道菌群相互作用的可能。二甲双胍治疗糖尿病后，肠道菌群改变的确切机制尚不清楚，但二甲双胍的抗糖尿病作用可能与肠道菌群有关（图3）。早期的报道表明，肠道可能在二甲双胍的降糖作用中起着促进葡萄糖吸收和利用的作用。肠粘膜中二甲双胍浓度的升高表明肠道可能是二甲双胍介导的葡萄糖利用增加的场所，尤其是在厌氧代谢过程中。有研究发现，采用二甲双胍单药治疗，对二甲双胍的药理作用及肠道菌群的影响进行了研究。糖尿病患者在停用二甲双胍之后，血清总GLP1及其活性均降低，血清胆汁酸(尤其是胆酸)及其结合物升高。然而，这些效果在二甲双胍重新使用之后可以逆转。同时，二甲双胍还可以降低胆酸浓度，与二甲双胍相关的变化部分归因于肠道菌群，其中胆酸的降低与厚壁菌门呈正相关，而与拟杆菌门丰度呈负相关。此外，二甲双胍的抗糖尿病作用也被认为与增加黏液蛋白降解菌群和产生短链脂肪酸的细菌的丰度有关，而短链脂肪酸伴通常则是伴随着肠道菌群发酵碳水化合物和膳食纤维而产生。尽管越来越多的证据支持二甲双胍通过肠道菌群的改变而发挥降糖作用，但目前仍然缺乏对其确切机制的深入研究，同时许多研究报告的结果之间也是相互矛盾的。
图3系统阐明肠道菌群和二甲双胍之间的相互作用。二甲双胍治疗可以增加多种有益菌种，减少机会致病菌种，增加SCFAs的代谢、脂质发酵、硫酸盐还原、黏液蛋白降解，降低糖化血红蛋白、血糖、胆汁酸水平，控制高血糖，提高糖耐量。
4. 膳食纤维的分类及其降糖活性
膳食纤维来源于一种复杂的多糖，多来自于在消化过程中不能被小肠吸收的植物，并作为人类肠道菌群的食物。膳食纤维的分类及其生理和宿主的有益作用如图4所示。根据溶解度的不同，膳食纤维分为可溶性膳食纤维和不可溶性膳食纤维。在水中溶解并易于发酵被称为可溶性膳食纤维，而不可溶性膳食纤维则不能在水中溶解，通常被肠道菌群所降解。与可溶性膳食纤维相比，不可溶性膳食纤维被肠道菌群的降解速率相对较慢，但效果也因人而异。事实上，在人体肠道中定居的细菌具有比宿主更广泛的基因异质性和更大的降解酶和代谢能力。因此，除淀粉外，大多数膳食纤维只被肠道微生物降解，而不被宿主降解。可溶性膳食纤维包括果胶、b-葡聚糖和部分半纤维素，而不可溶性膳食纤维则主要由木质素、纤维素等细胞壁成分组成。膳食纤维的生理作用主要取决于溶解度，而粘度，膨胀和发酵被认为是膳食纤维发挥有益作用的三种主要的机制。此外，研究发现，含有粘性纤维的饮食可以改善糖尿病肥胖大鼠的胰岛素抵抗和脂肪肝的发生，说明富含黏性的膳食纤维对血糖反应及进一步相关并发症有较强影响。
图4膳食纤维的分类及其对宿主健康的有益作用。根据膳食纤维在水中的溶解度可分为可溶性膳食纤维和非可溶性膳食纤维。可溶性膳食纤维是粘性的，易形成凝胶状且易于在结肠发酵。可溶性膳食纤维可以增加粪便体积，因为它们可以通过促进肠道和粪便菌群及其副产品的生长，很容易在结肠中发酵。可溶性膳食纤维对血糖指数有较强的影响，有研究发现可溶性膳食纤维可提高胰岛素敏感性，减少炎症和脂肪肝的发生。与可溶性膳食纤维相比，非可溶性膳食纤维无粘性，不容易形成凝胶，在结肠中不易发酵，它们能有效地增加粪便膨胀的性质，颗粒的形成和持水能力。非可溶性膳食纤维也与肠道运输时间的减少相对应，这有助于预防和缓解便秘。研究发现，非可溶性膳食纤维与体重增加、炎症和胰岛素敏感性的改善有关。研究表明，非可溶性膳食纤维具有较强的长期抗糖尿病活性，尽管对血糖指数几乎没有影响。
5. 膳食纤维通过调节肠道菌群是否可以治疗糖尿病？
许多研究结果表明，肠道菌群对显著的饮食改变具有高度有效的反应，例如从以植物为基础的饮食转向以肉类为基础的饮食或显著增加膳食纤维的摄入量。研究证明，仅仅几天的时间就足以引起肠道菌群的变化，并改变肠道的丰度，进而来适应饮食结构的变化。尽管短期的饮食干预使得肠道菌群的组成发生了变化，但是只有长期的饮食干预才能与肠型的聚集和肠型的稳定变化相关联。虽然膳食纤维属于营养范畴，其中包括大量的多糖而不能被人类酶消化，但可以为远端肠道的微生物群落提供必需的底物。肠道菌群作为一种复杂的微生态系统，与宿主健康有着紧密的联系，这种关联里一个值得注意的例子是膳食纤维被肠道菌的发酵和短链脂肪酸的产生，短链脂肪酸生产不足与糖尿病等多种疾病有关。表2中详细研究了膳食纤维的降糖特性及其通过改变肠道菌群对糖尿病的影响。包括益生菌在内的各种膳食纤维干预已被证明可以用于改变肠道微菌群，改善脂质代谢、低度慢性炎症和胰岛素敏感性。一项研究发现，不可消化类的膳食纤维通过肠道菌群的修饰，对糖尿病具有改善作用。在该研究中，富含膳食纤维(不可消化碳水化合物)的谷物产品通过肠道发酵和短链脂肪酸的产生可以改善葡萄糖耐受性，其中以丁酸尤为重要。此外，有报道发现，不可消化的碳水化合物(膳食纤维和抗性淀粉)对葡萄糖代谢(健康人的食欲调节)标志物也具有潜在的影响。饮食改变被认为是糖尿病和糖尿病前期管理的重要组成部分。虽然膳食纤维与糖尿病之间的关系已被广泛研究，但关于膳食纤维通过肠道菌群调节在糖尿病治疗中的确切作用的研究结果一直存在矛盾。因此，需要在这一领域进行进一步的研究来解释不同膳食纤维的确切有益作用。此外，确定摄入膳食纤维的降糖活性是由于其对肠道菌群的直接作用，还是由其降解形成的代谢物所起的作用，也非常重要，这些研究将有助于我们更好地了解膳食纤维的在治疗糖尿病方面的潜在作用，以及随后的饮食建议，以减少接触直接合成的药物。
表2 膳食纤维、肠道菌群及糖尿病。
结论
糖尿病和糖尿病相关并发症的特点是肠道菌群和菌群介导的功能的特异性改变。有研究报道称，将体质较瘦的供体的肠道菌群移植到患有代谢综合征的个体中，可以提高胰岛素敏感性。此外，将人体肠道微生物群移植到无菌小鼠体内，可以改善葡萄糖代谢和糖原合成，这表明特定的肠道菌群改变可能是糖尿病的原因，但不仅仅是结果。这些改善作用表明肠道菌群在预防和降低糖尿病发病风险方面具有潜在的作用。此外，使用不同来源的膳食纤维进行饮食干预的研究显示，调节肠道菌群的组成可以抑制糖尿病的风险标志物。然而，由于研究结果的相互矛盾性，对膳食纤维降糖活性的解释是一个相对复杂的过程。相关队列研究表明，富含谷物的饮食(主要含有非可溶性膳食纤维)对糖尿病及其相关并发症更有保护作用。多数相关的研究表明，膳食纤维在肠道菌群消化后能够产生SCFAs，在降低糖尿病风险方面具有更有益的作用。SCFAs具有改善胰岛素敏感性、诱导GLP-1分泌、激活肠道糖异生等作用。因此，根据现有的信息，可溶性和非可溶性膳食纤维是否对糖尿病及其相关并发症具有保护作用仍存在疑问。因此,需要更多的临床试验针对长期单独使用不同来源的膳食纤维的饮食干预，以研究长期的膳食纤维干预对于肠道菌群的影响及糖尿病相关的风险因素的预测,而不是分别研究膳食纤维的短期干预对代谢的影响和对菌群宏基因组的影响。
评论
糖尿病是一种由遗传因素和环境因素共同作用的复杂代谢紊乱综合征，可以分为由于胰岛素分泌不足(I型糖尿病)或胰岛素抵抗(insulin resistance, IR，II型糖尿病)。了解糖尿病发病机制中遗传和环境因素是极其复杂的。不同的危险因素，如家族史、年龄、不健康的饮食模式、久坐不动的生活方式和肥胖，已被确定为糖尿病的起源和发展的共同危险因素。研究还表明，饮食通过影响宿主与微生物的相互作用，对人类的健康有很大的影响。富含纤维的饮食对肠道健康有积极的影响，对包括糖尿病在内的非肠道相关疾病也有积极的影响。膳食纤维是植物的营养成分之一，是大多数肠道微生物的主要能量来源，其在小肠较难被消化和吸，通常在大肠中在肠道菌的作用下进行发酵。相关前瞻性队列研究表明，饮食中富含不溶性纤维(insoluble fiber, ISF)和全谷物产品对胰岛素抵抗和糖尿病具有一定的保护作用。未来的研究，针对膳食干预，包括不同的可溶性膳食纤维和非可溶性膳食纤维，需要阐明膳食纤维诱导的肠道菌群调节是否能更准确地改善糖尿病期间宿主的健康，这将说明膳食纤维作为治疗糖尿病的药物的潜在益处。
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