【指南解读】原发性免疫缺陷病分类更新（2019版）解读
本文刊于：中华儿科杂志2020,58(08):624-627
DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20200218-00099
作者：何庭艳 赵晓东 杨军
单位：重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿童感染免疫重庆市重点实验室 深圳市儿童医院风湿免疫科
通信作者：杨军
Email: rogasansz@163.com
摘要
原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PID）是主要由单基因突变导致免疫细胞数量异常或功能缺陷，引起感染、过敏、自身免疫、自身炎症及肿瘤易感等主要临床表型的一类疾病。1970年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）首次对PID进行了分类和定义，国际免疫学会联合会（International Union of Immunology Societies，IUIS）PID专家组定期对PID进行分类更新。近年来随着基础免疫学的快速发展和高通量测序技术在临床的广泛应用，大量新发PID致病基因及相关新发疾病不断被发现和报道，IUIS-PID专家组亦形成每2年对PID分类进行更新的工作制度，相关文献分别在IUIS官网（http://www.iuisonline.org）和J Clin lmmunol发表。中华儿科杂志既往对2017版IUIS-PID分类更新进行解读，以促进临床医生对PID的最新进展进行全面了解，同时更有助于国内疑难PID患者得到早期诊断和及时治疗。2017年起，IUIS专家委员会将PID更名为免疫出生错误（inborn errors of immunity，IEI），本次解读将IEI理解为单基因突变导致的'先天性免疫性疾病' ；鉴于PID的传统命名方式已得到国内临床医生和患者的公认与理解，在征求中华医学会儿科学分会免疫学组权威专家的建议后，本解读仍沿用PID传统命名进行疾病的分类。
2019版PID分类总共纳入430种PID，分为10大类疾病：（1）联合免疫缺陷病（combined immunodeficiency, CID）；（2）伴典型表现的联合免疫缺陷综合征；（3）抗体免疫缺陷病；（4）免疫失调性疾病；（5）吞噬细胞缺陷；（6）天然免疫缺陷；（7）自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases, AIDs）；（8）补体缺陷；（9）单基因骨髓衰竭综合征；（10）拟表型免疫疾病。与2017版比较，第9类'单基因骨髓衰竭综合征'为新增疾病分类；此外，2019版分类还新增64种基因缺陷，新的致病基因纳入须满足以下标准：（1）候选基因变异见于多个无关家系病例并含详尽的免疫学资料；（2）候选基因变异仅见于少数或单个病例，但深入研究表明该基因变异将影响基因产物的表达或功能，患者的临床表型可归因于该候选基因型，并在动物或细胞培养模型中获得证实。
CID以T细胞缺陷为主，同时伴有不同程度的B细胞、自然杀伤（natural killer, NK）细胞缺陷，根据疾病严重程度又分为重症联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency，SCID）和普通型CID两大类。2019版分类列出58种不同基因突变所导致的50种CID，新增8种疾病，其中RAC2基因显性GOF导致T-B-型SCID，其他7种新增疾病均为普通型CID，分别为ICOSL基因缺陷导致的ICOSL缺陷、POLD1和POLD2基因缺陷导致的聚合酶D缺陷Ⅰ型和Ⅱ型、REL基因缺陷导致的c-REL缺陷、RelA基因缺陷导致的RelA单倍剂量不足、FCHO1基因缺陷导致的FCHO1缺陷和IKZF1基因DN突变导致的IKAROS缺陷。
ITK基因突变导致的ITK缺陷除表现为EB病毒相关淋巴增殖性疾病，其主要临床特征还包括反复感染、低免疫球蛋白血症、CD4+T细胞和NKT细胞显著减少；ZAP70基因复合杂合LOF或GOF导致的自身免疫性疾病，亦存在CD8+T细胞显著减少和T细胞增殖障碍，部分可伴B细胞减少和体液免疫应答受损，故2019版分类将两者从免疫失调性疾病调整至普通型CID。
该组疾病异质性较强，其共同特点是在CID的基础上，伴有复杂的特征性临床表型，2019版分类最大的更新是将先天性角化不良伴骨髓衰竭和端粒功能失调性疾病移出单独分类。根据疾病特征分为9大类：（1）遗传性血小板减少性免疫缺陷；（2）未纳入CID的DNA修复酶缺陷性疾病；（3）胸腺缺陷伴先天畸形；（4）免疫-骨发育不良疾病；（5）高IgE综合征；（6）维生素B12和叶酸代谢缺陷；（7）无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷病；（8）钙通道缺陷；（9）其他联合免疫缺陷综合征。
2019版分类列出64种基因突变和3种染色体部分缺失导致的60种伴典型表现的联合免疫缺陷综合征，新增13种疾病，其中ERBB21P、IL6R、IL6ST、TGFBR1、TGFBR2、ZNF341缺陷及CARD11基因DN突变导致的CARD11缺陷均属高IgE综合征；FOXN1基因杂合突变导致的FOXN1单倍剂量不足属于胸腺缺陷伴先天畸形；IKBKB基因GOF属无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷病；KMT2A、NFE2L2、SKIV2L和STAT5b缺陷属其他联合免疫缺陷综合征。BCL11B缺陷主要表现为T细胞缺陷，同时伴严重的神经认知功能障碍、面容异常和胼胝体缺如或发育不全，2019版分类将其从CID移至本组。
2019版分类列出39种基因突变和1种染色体部分缺失所导致的45种原发性抗体缺陷病，新增9种疾病：TOP2B基因突变导致的Hoffman综合征或TOP2B缺陷、ARHGEF1基因突变导致的ARHGEF1缺陷、TCF3基因纯合或复合杂合突变导致的E47转录因子缺陷、SLC39A7基因突变导致的ZIP7缺陷、SEC61A1基因突变导致的SEC61A1缺陷、SH3KBP1基因突变导致的SH3KBP1缺陷、RAC2基因LOF导致的RAC2缺陷、AICDA基因突变导致表现为常染色体显性遗传的AID缺陷、PIK3CD基因纯合突变导致的PIK3CD缺陷。
Hoffman综合征或TOP2B缺陷及ARHGEF1缺陷主要免疫表型为B细胞缺如和无丙种球蛋白血症；E47转录因子缺陷表现为反复重症细菌感染伴生长发育迟缓；ZIP7缺陷主要临床特征包括早发性感染、皮肤疱疹、血小板减少和生长发育迟缓；RAC2缺陷、SH3KBP1缺陷和SEC61A1缺陷表现为普通变异型免疫缺陷病；AICDA缺陷表现为高IgM综合征；PIK3CD缺陷主要临床特征为B细胞显著减少、无丙种球蛋白血症、自身免疫及炎症性肠病。
与2017版相同，2019版分类根据临床及免疫表型将免疫失调性疾病仍分为7大类疾病：（1）家族性噬血淋巴组织细胞增生症；（2）伴有色素减退的家族性噬血淋巴组织细胞增生症；（3）调节性T细胞病；（4）伴或不伴淋巴细胞增生的自身免疫性疾病；（5）自身免疫性淋巴细胞增生综合征；（6）合并结肠炎的免疫失调性疾病；（7）对EB病毒敏感的淋巴增殖性疾病。
2019版分类共列出45种基因突变所导致的44种原发性免疫失调性疾病，新增7种疾病，累及基因包括SLC7A7、DEF6、FERMT1、IL2RB、TGFB1、RIPK1和TNFRSF9。SLC7A7缺陷属家族性噬血淋巴组织细胞增生症，主要表现为噬血细胞综合征、出血倾向、赖氨酸尿酸蛋白不耐受、肺泡沉积症及狼疮样综合征。DEF6、FERMT1、IL2RB或CD122缺陷属调节性T细胞病。DEF6缺陷存在细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）动态平衡障碍，阿巴西普治疗有效。FERMT1缺陷或Kindler综合征表现为特征性皮肤改变，包括先天性水疱、广泛性皮肤萎缩、皮肤色素异常、光敏感、皮肤脆弱易脱皮。TGFB1缺陷主要临床特征包括炎症性肠病、免疫缺陷、反复病毒感染、小头畸形和脑病。RIPK1基因缺陷将导致早发性炎症性肠病、进行性多关节炎和反复感染。CD137缺陷属EB病毒相关淋巴增殖性疾病，对B细胞淋巴瘤易感。
2019版分类列出41种基因突变所致的34种原发性吞噬细胞缺陷性疾病，新增3种疾病。EFL1缺陷和SRP54缺陷均表现为先天性中性粒细胞缺乏，临床特征还包括干骨垢端改变、身材矮小、发育迟缓、胰腺功能障碍和骨髓衰竭；CYBC1基因突变则导致常染色体隐性遗传的慢性肉芽肿，属呼吸爆发缺陷。
2019版分类将本组疾病更新为9大类：（1）孟德尔遗传分枝杆菌易感性疾病（Mendelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD）；（2）疣状表皮发育不良；（3）严重病毒易感性疾病；（4）单纯疱疹病毒脑炎；（5）侵袭性真菌感染；（6）慢性皮肤黏膜念珠菌病；（7）Toll样受体信号通路缺陷；（8）其他非造血组织相关固有免疫缺陷；（9）白细胞相关固有免疫缺陷。
2019版分类共列出64种基因突变导致的53种天然免疫缺陷，新增13种疾病。IL12RB2、IL23R和SPPL2a缺陷属MSMD；CIB1缺陷表现为疣状表皮发育不良，易出现人乳头瘤病毒感染和皮肤癌；IFNAR1和IRF9缺陷、由IFIH1基因LOF导致的MDA5缺陷及分别由POLR3A、POLR3C或POLR3F基因突变导致的RNA聚合酶Ⅲ缺陷属严重病毒易感；DBR1缺陷将导致Ⅰ型单纯疱疹病毒性脑炎；IL18BP缺陷表现为暴发性病毒性肝炎；IRF4单倍剂量不足将导致Whipple病，表现为慢性细菌感染，常累及消化系统和关节，亦可出现心、肺、眼部及神经系统症状。
AIDs是一组由固有免疫系统缺陷或失调导致的复发性或持续性的系统性炎症性疾病，适应性免疫（自身反应性T细胞或自身抗体生成）不作为主要致病因素，分为3大类：（1）Ⅰ型干扰素病；（2）炎症小体相关AIDs；（3）非炎症体相关AIDs。
2019版分类列出42种基因突变导致的45种AIDs，剔除了DDX58基因突变导致的Singleton-Merten综合征，新增9种疾病。DNASE1L3缺陷、DNASE2缺陷和OAS1基因GOF相关性疾病属于Ⅰ型干扰素病；MEFV基因p.M694del杂合突变导致的晚发型家族性地中海热、NLRP1基因缺陷相关性疾病均属炎症小体相关AIDs；PSMG2基因突变导致的慢性非典型嗜中性皮炎伴脂肪营养不良、ALPI和HAVCR2缺陷以及TRIM22基因缺陷相关性肉芽肿性肠炎属非炎症小体相关AIDs。DNASE1L3缺陷表现为系统性红斑狼疮样综合征、肾炎和低补体血症；DNASE2缺陷可导致肾炎、关节病和血管炎；OAS1基因缺陷相关性疾病属临床特征为肺泡蛋白沉积症和皮疹；ALPI缺陷表现为炎症性肠病；PSMG2缺陷表现为脂膜炎、脂肪营养不良和自身免疫溶血性贫血；HAVCR2缺陷主要临床特征为T细胞淋巴瘤、皮肤黏膜毛囊炎和噬血细胞综合征。
2019版分类列出36种基因突变导致的30种补体缺陷病，新增分别C1R和C1S基因GOF导致的牙周Ehlers-Danlos综合征，其主要表现为早发性牙周炎、牙齿过早脱落、关节活动过度、关节痛、皮肤及血管脆弱、皮肤弹性增加及反复感染，少数可出现恶性肿瘤、动脉瘤及自身免疫现象等。
单基因骨髓衰竭综合征的临床特点包括全血细胞减少、先天性畸形及易患肿瘤，多数还具有反复感染，T、B或NK细胞数量异常或功能缺陷，低免疫球蛋白血症等典型PID表型。鉴于此类疾病共同临床及免疫学表型突出，涉及病种较多，2019版分类将单基因骨髓衰竭综合征单独列出作为第9大类。
本组疾病根据临床表型差异又分为两种不同类型：（1）范可尼贫血（fanconi anemia，FA）；（2）先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DKC）。共列出42种基因突变形式导致的41种疾病：FANCA、FANCB、FANCC、BRCA2、FANCD2、FANCE、FANCF、XRCC9、FANCI、BRIP1、FANCL、FANCM、PALB2、SLX4、ERCC4、RAD51C、BRCA1、SAMD9、SAMD9L、UBE2T、MAD2L2、RAD51、RFWD3和XRCC2基因突变将导致FA疾病表型，主要表现为贫血，T、B和NK细胞数量正常或降低，神经系统、皮肤、骨骼牙齿、心血管系统、泌尿生殖系统或消化系统畸形，染色体易断裂和DNA修复功能缺陷；2017年版中CTC1、DKC1、PARN、RTEL1、STN1、TERC、TERT、TINF2和WRAP53缺陷，以及新增ACD、NOLA2、NOLA3、SRP72和TP53缺陷均导致不同DKC疾病表型，表现为端粒缩短、指甲营养不良、皮肤白斑及网状色素斑等，严重者亦可出现骨髓衰竭、全血细胞减少、生长发育迟缓、肺纤维化、肝硬化、内分泌及生殖系统异常、小头畸形和（或）神经发育迟滞。
2019版分类共纳入12种体细胞基因突变、细胞因子或补体自身抗体产生导致的与经典PID表型类似疾病，未增加新的病种。
综上，随着临床医生对PID认知能力的提高和高通量测序的普遍应用，PID病种将持续增加。同步对新增PID进行疾病描述和分类，将有助于提升临床医生对先天性免疫疾病的认知水平，促使PID患者得到早期诊断和有效治疗。
参考文献（略）