2021 AACR速递-肝胆肿瘤领域更新亮点
临床研究
Abstract 417：程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)靶向免疫治疗在肝细胞癌中的作用1
抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）免疫疗法在晚期肝细胞癌（HCC）患者中显示出令人鼓舞的结果。实际上，抗PD-1药物主要是联合疗法的一部分，尤其是在亚太地区。本项研究旨在通过真实世界数据评估PD-1抑制剂在联合治疗HCC中的有效性和安全性。研究共对322例接受抗PD-1免疫治疗的HCC患者进行疗效评估。主要终点包括肿瘤缓解率，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
结果显示，患者3、6、12和18个月的OS率分别为97.1％，90.5％，72.9％和57.3％。PFS率分别为82.3％，66.5％，42.1％和30.3％。ORR及DCR分别为38.5％和83.9％。3-4级治疗相关不良事件发生率为5.9％，实验室相关不良事件发生率为8.7％。
图1. PD-1抑制剂联合不同治疗方法的患者生存情况
(引自Shao-hua Li, et al. 2021 AACR. Abstract 417)
Abstract 486：特瑞普利单抗(JS001)或联合仑伐替尼作为新辅助治疗可切除肝细胞癌(HCC)患者2
截止2021年4月尚未有针对可切除肝细胞性肝癌(HCC)新辅助或辅助治疗的标准方案。本研究旨在探讨特瑞利普单抗 (A组) 或特瑞利普单抗联合仑伐替尼(B组) 作为可切除HCC患者围手术期治疗的安全性和有效性。研究共纳入18例适合手术切除的HCC患者。患者术前接受特瑞普利单抗480mg IV (n=10) 或特瑞普利单抗480mg IV联合仑伐替尼12mg/8mg 口服治疗(n=8)。研究主要终点为病理缓解，次要终点包括安全性/耐受性、ORR、DCR、手术时间和PFS。
图2.特瑞普利单抗或联合仑伐替尼新辅助治疗的放射学和病理学缓解
(引自Ying-Hong Shi, et al. 2021 AACR. Abstract 486)
CT009：IMbrave150研究：阿替利珠单抗 贝伐珠单抗与索拉非尼一线治疗不可切除HCC根据风险状态更新的疗效及安全性3
基于全球多中心III期临床试验IMbrave150研究结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已在全球范围内获批用于既往未接受系统治疗不可切除HCC患者的标准治疗方案。本次AACR年会上公布了IMbrave150研究根据风险状态更新的疗效和安全性数据。其中高风险因素指肿瘤侵犯门静脉主干和/或门静脉癌栓累及门静脉主干或对侧一级分支（Vp4），和/或胆管侵犯和/或肿瘤占全肝比例≥50%。其中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组中有64例，而索拉非尼组为37例。
研究结果显示，无论在非高危还是高危患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的疗效均优于索拉非尼组。安全性评估中，3/4级治疗相关AE(TRAE) 发生率非高危患者中为45％，而高危组为35%，而5级的TRAE两组均为2%。
表1. 高危或非高危患者疗效(引自Richard S. Finn, et al. 2021 AACR. CT009)
CT185：抗药抗体(ADAs)对肝细胞癌患者药代动力学和阿替利珠单抗 贝伐珠单抗联合治疗临床结果的影响4
阿替利珠单抗 贝伐珠单抗是治疗既往未接受过系统治疗的不可切除的HCC患者的标准方法。本项事后探索性分析研究报告了III期临床研究IMbrave150中阿替利珠单抗的免疫应答以及ADAs对PK和临床结果的影响。
研究结果显示，在基线特征评估中，ADA 患者中HCC阴性预后因素的发生率较高，包括CPS A6，BCLC C期和MVI。ADA-患者的EHS发生率更高。ADA 和ADA−患者的暴露分布有相当大的重叠，尽管ADA 患者的第1周期 Cmin比ADA−患者低38.4%，但在tx期间，93% ADA 和99% ADA−患者的 Cmin≥6 μg/mL(目标暴露)。OS调整后，阿替利珠单抗 贝伐珠单抗 vs. 索拉非尼: HR=0.96 (95% CI 0.62-1.48) 【ADA (n=61.7)】及 HR=0.55 (95% CI 0.41-0.74) 【ADA−(n=242.3)】。ADA亚组之间调整后PFS和ORR结果相似。ADA 和ADA-患者中，3-4级AE发生率分别为64% vs. 53%; 5级AE为8％ vs. 3％，SAE发生率分别为52％vs. 32％。
图3. 在第6周，根据ADA状况采用IPW方法调整后OS风险比 (引自Peter R. Galle, et al. 2021 AACR. CT185)
CT010：FOENIX-CCA2 II期研究初步结果: FGFR1-4抑制剂Futibatinib在携带FGFR2融合/重排的肝内胆管癌(iCCA)患者中的应用5
FGFR2融合在肝内胆管癌（iCCA）中的发生率约为15％，是一种预后较差的罕见癌症。Futibatinib是一种高度选择性、不可逆共价结合的FGFR1-4抑制剂。FOENIX-CCA2研究是一项单臂多中心II期研究，旨在评估FGFR1-4抑制剂Futibatinib对于具有FGFR2基因融合/重排的iCCA患者的疗效和安全性。研究共纳入103例FGFR2融合/重排iCCA患者，均接受Futibatinib 20mg 每日一次治疗。主要终点为ORR。次要终点包括DoR、DCR、PFS、OS等。
研究结果显示，截至2020年10月1日，有72例患者停止治疗。该研究达到了主要终点，确认的ORR为41.7％（43/103）。缓解具有持久性，中位DOR为9.7个月，72％患者缓解持续时间≥6个月。DCR为82.5%。中位PFS为9.0个月；中位OS为21.7个月，12个月OS率为72%。ORR在各亚组人群中结果一致（≥65岁：65.2％；既往接受过2线治疗：38.7％）。常见的治疗相关AE（TRAE）为高磷血症（85％）、脱发（33％）和口干（30％）。最常见的3级TRAE为高磷血症（30％），通过适当的管理策略可解决（中位：7天）
机制研究
Abstract 966：在肝细胞癌治疗中，仑伐替尼通过下调Wnt/GSK3β/NF-κB诱导肿瘤细胞凋亡并抑制转移6
肝细胞癌(HCC)是一种常见肿瘤类型，也是台湾地区癌症死亡的主要原因。目前肝癌的治疗方法包括手术根除、化疗、靶向治疗和放疗等。不幸的是，放射治疗对病人的危害很大，会导致肝脏损伤。其他治疗方法只能将患者的寿命延长数月，并具有相当大的副作用。因此，寻找其他更有效的肝癌药物非常重要。最近的研究表明，索拉非尼能够抑制转录因子NK-κb 的活化及其下游相关蛋白的表达。仑伐替尼作为获得FDA和NMPA 批准用于HCC治疗的靶向药物。REFLECT研究总人群数据显示，仑伐替尼组患者OS非劣于索拉非尼组(OS; 13.6月 vs 12.3月 HR: 0.92; 95% CI 0.79-1.06)；相比索拉非尼组，仑伐替尼组在PFS、TTP、ORR等有效性结果方面取得了具有统计学和临床意义的显著改善。REFLECT研究中国（大陆 香港 台湾）患者亚组结果显示：仑伐替尼组中位OS显著优于索拉非尼组，(OS:15.0月 vs. 10.2月， HR:0.73；95%CI,0.55-0.96，p=0.026)。然而，仑伐替尼 在 HCC 中的抗肿瘤作用是否与 Wnt/GSK3β/NF-κB 的调节有关尚不清楚。本项研究旨在探索仑伐替尼在肝细胞癌中的作用（例如凋亡诱导和肿瘤转移抑制）是否与Wnt / GSK3B /NF-κB的失活有关。
研究结果表明，仑伐替尼可诱导Hep3B和Huh7细胞毒性; 可通过活化的外在和内在凋亡相关分子（包括裂解的caspase-3，-8和-9）诱导细胞凋亡；通过降低NF-κB介导的转移相关蛋白表达（MMP-2，MMP-9和VEGF）并抑制HCC细胞的侵袭/迁移能力来显著抑制转移。此外，仑伐替尼治疗后在体内和体外模型中均发现了ASPM，Wnt和GSK3β的抑制作用；在细胞和动物模型中仑伐替尼还可有效抑制NF-κB的活化。在仑伐替尼治疗组中也发现了抑制肿瘤生长的作用。结果证实，仑伐替尼诱导细胞凋亡并抑制转移与Wnt /GSK3β/NF-κB失活有关。
图4. 仑伐替尼诱导肝癌细胞死亡 (引自Tsu-Lan Chao, et al. 2021 AACR. Abstract 996)
图5. 仑伐替尼明显下调 Hep3B和Huh7细胞的迁移能力 (引自Tsu-Lan Chao, et al. 2021 AACR. Abstract 996)
注：体外研究和动物内研究结果不代表人体内疗
Abstract 1437：E7386, 阻断CREB结合蛋白(CBP)/β-catenin相互作用，抑制肝细胞癌模型中由血管生成抑制引起的低氧反应7
Wnt /β-catenin信号转导的异常激活在癌变和肿瘤微环境的调控中均起着重要作用。研究性抗癌药物E7386抑制β-catenin与其转录共激活因子CREB结合蛋白（CBP）的结合，从而调节Wnt /β-catenin信号传导。本项研究采用多种人源异种移植和同源移植小鼠模型观察E7386联合仑伐替尼在肝细胞癌模型中抑制血管生成的作用。
研究结果显示，仑伐替尼抑制血管生成相关基因的表达，而E7386联合仑伐替尼加强了这种抑制作用。尽管仑伐替尼增加了缺氧相关基因的表达，但E7386联合仑伐替尼减弱了这种现象。根据RNA-seq结果，E7386显着抑制了HepG2和Hep3B细胞中缺氧相关基因的表达水平。免疫沉淀-免疫印迹结果显示，E7386明显抑制 HepG2细胞形成β-catenin 与 HIF-1的复合物。这些结果表明，当与仑伐替尼联合使用时，E7386不仅增强血管生成抑制作用，同时还抑制由血管生成抑制作用诱导的低氧反应。
图. RNA-seq分析显示E7386联合仑伐替尼抑制了因仑伐替尼治疗而上调的低氧反应相关基因的表达
(引自Mizuki Kimura, et al. 2021 AACR. Abstract 1437)
注：体外研究和动物内研究结果不代表人体内疗效
NMPA批准的仑伐替尼适应症为适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。
参考文献：（滑动查看所有文献）
1. Shao-hua Li, et al. 2021 AACR. Abstract 417.
2. Ying-Hong Shi, et al. 2021 AACR. Abstract 486.
3. Richard S. Finn, et al. 2021 AACR. CT009.
4. Peter R. Galle, et al. 2021 AACR. CT185.
5. Lipika Goyal, et al. 2021 AACR. CT010.
6. Tsu-Lan Chao, et al. 2021 AACR. Abstract 996.
7. Mizuki Kimura, et al. 2021 AACR. Abstract 1437.