Nat Comm | 结合GWAS和eQTL数据的孟德尔随机化揭示了复杂临床性状的遗传决定因素

推荐：江舜尧

编译：keven_chen7

编辑：马莉

瑞士洛桑大学整合基因组学研究中心Eleonora Porcu等人于2019年7月24日在《Nature Communications》在线发表题目为《Mendelian randomization integrating GWAS and eQTL data reveals genetic determinants of complex and clinical traits》的文章，该研究建立了基于转录组和孟德尔随机统计的方法（TWMR），具有解释复杂临床性状背后的分子生物学机制的潜力。

文章摘要

全基因组关联研究（GWAS）已经鉴定出数千种与复杂临床性状相关的变异体。但其生物学解释仍不清楚。其中大部分变异体与QTLs表达重叠，表明它们可能参与调节基因表达。在这里，我们提出了一个基于转录组和孟德尔随机统计的方法（TWMR），同时使用多个单核苷酸多态性（SNP）为工具，多基因表达性状为性状结果参考。将此方法应用于43种人类表型，揭示了3913个所推测的基因-性状的因果关联，其中36%在之前的全基因组关联研究中不具有显著的单核苷酸多态性。使用独立关联汇总统计，我们发现大部分的基因位点由于统计强度和统计功效不足被GWAS遗漏。实验结果中，最值得注意的是发现了与教育程度性状相关的基因BSCL2，BSCL2可发生突变导致孟德尔式脑病。同时，我们也发现多效性的因果关系，说明了其机制的关联。TWMR更好地解释了生物多样性，并且具有解释复杂临床性状背后的分子生物学机制的潜力。

文中重要图片说明

图1 | TWMR方法概括。a SNPs和基因的选择工作流程。b TWMR如何使用单核苷酸多态性来解释基因表达与表型的因果关系。c TWMR方法中的基因确立和验证。

图2 | GWAS 和 TWMR分析结果中的相关分析图，横坐标为基因组位置，纵坐标为相关性。

图3 | 脂质表型和COPG1基因有很强的相关性，横坐标为基因组位置，纵坐标为相关性。

图4 | 基因表达与遗传性状相关图。a TWMR分析结果与43个性状的相关系数矩阵图。b 连锁不平衡得分回归分析获得的基因表达相关性和遗传性状相关性的线性关系。

图5 | MRAS和PHACTR1基因在冠心病上的组织特异性功能。 a,b 在chr3和chr6基因区域中，显著变化的基因位点与冠心病的相关性。c,d 在chr3和chr6基因区域中基因表达对组织特异性影响，横坐标为组织，纵坐标为基因名称。