AACR21 Day2：不尽长江滚滚来
时间紧，随便找了几个live session的内容
Live session
New Therapeutics Targeting Molecular Drivers in Cancer
Targeted Therapy and Ovarian Cancer
Molecular Targeted Agents in the Clinic
Clinical Trials with Novel Immuno-oncology Strategies
CAR-T Cell Therapy or T Cell Engager
(1) New Therapeutics Targeting Molecular Drivers in Cancer
先是更新Arvinas的两个临床项目
1.1 Discovery of ARV-110, a first in class androgen receptor degrading PROTAC for the treatment of men with metastatic castration resistant prostate cancer
ARV-110可以强效并选择性的降解AR克服对现有治疗的耐药：VCaP细胞株中DC50 ~1nM，10nM处理8hrs近4000个蛋白中只检测到降解AR
在恩杂不敏感的PDX模型中，有着明显的抑瘤效应并且可以显著降低血浆PSA水平
ARV-110在重度治疗的患者中证明了初步的临床获益
420mg的血药暴露就超过了预测的药效阈值（恩杂耐药模型）
病例：1例重度治疗的患者经治后第4个疗程获得缓解，PSA降低97%，病灶缩小80%
分子优化过程，最初的分子1降解活性强、F值也可以但是CI值太高，经过优化得到分子2但体内活性一般，随后的分子3有激动剂活性，改到分子4，剂量递增后血药暴露不行，采用氟原子取代等一系列改造，得到最终的ARV-110
1.2 The discovery of ARV-471, an orally bioavailable estrogen receptor degrading PROTAC for the treatment of patients with breast cancer
ER+BC 是最主要的BC类型，之前氟维司群虽然也能诱导ER降解，但是治疗6mo后ER水平可以恢复到基线的50%
ARV-471可以诱导多个ER+BC细胞株中的ER降解
在ESR1m的PDX模型中ARV-471 在10和30mpk的抑瘤效果好于200mpk的氟维司群
ARV-471+Palbociclib强于氟维司群+Palbociclib
PK特征与剂量线性关系：只需60mg QD就可以抑瘤效应而且t1/2~28hrs，可以支持QD给药
再看PD：患者接受60mg QD治疗后ER荧光几乎消失，很明显的ER降解
在后线患者中观察到了抗肿瘤效应，大部分患者病灶缩小，获得缓解的患者是更接受过CDKi+氟维司群或其他SERD的治疗
其中1例患者在接受四个疗程120mg QD后确认PR
同样也是一系列的优化
1.3 RBN-2397: A potent and selective small molecule inhibitor of PARP7 that induces tumor-derived antitumor immunity dependent on CD8 T cells
(2) Targeted Therapy and Ovarian Cancer
2.1 Primary results of phase 2 FOENIX-CCA2: The irreversible FGFR1-4 inhibitor futibatinib in intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) with FGFR2 fusions/rearrangements
肝内胆管癌预后很差，高度异质性的疾病，40-50%携带基因突变其中13-14%FGFR2融合
Pemigatinib属于可逆的ATP竞争的FGFR1-3抑制剂，获批FGFR2融合的胆管癌，但TP53基因突变可以降低临床获益
Futibatinib通过结合FGFR Kinase Domain中P-loop上保守的Cys实现共价不可逆的抑制，相比其他两款FGFR抑制剂，可以强效的抑制那些对ATP竞争型抑制剂耐药的FGFR2 kinase domain突变
针对在包括GP方案在内≥前轮系统治疗后进展的FGFR2融合或重排的iCCA，主要终点ORR
ORR 41.7%，DCR 82.5%
DoR 9.7mo还是比较长，TTR 2.5mo
所有预设亚组的ORR 基本一致，即便是剂量调整也没有大的影响
PFS 9mo，6mo和12mo的PFSR分别66%和40%
OS 21.7mo，6mo和12mo的OSR分别88%和72%，数据依旧未成熟需要进一步随访
尽管50%和54%患者应TRAE发生剂量中断或者下调，但是剂量终止只有2%，也没有报道TRAE引起的死亡
主要的AE ≥Gr3的高磷血症 高达 31%
所有Gr3-4的AE都得到了解决，中位时间4-7d
不同的融合类型间ORR 和PFS基本接近
携带包括TP53等基因突变的患者中也观察到Futibatinib的疗效
2.2 Safety/tolerability and preliminary antitumor activity of sitravatinib plus tislelizumab in patients with advanced platinum-resistant ovarian cancer (PROC)
Sitra一直在讲自己可以降低MDSC和Treg，克服TME的机制
Cohort E：Sitra+PD-1用于在含铂化疗后复发并对铂类抵抗的（1-6个月内复发）、未经PD-1/-L1治疗的OC，注意不能是含铂化疗难治的患者（1个月内进展），而且患者中只有35%接受过贝伐珠单抗的治疗
ORR 26%，DCR 77%，DoR只有4.7mo，PFS 4.1mo，OS 12.9 mo，生存数据一般，其中OS似乎与PD-L1表达相关（IC 10%）14.6 vs 6.9%，但是这个样本你懂的
做个联合贝伐可好？
(3) Clinical Trials with Novel Immuno-oncology Strategies
3.1 GD2 CAR T cells mediate clinical activity and manageable toxicity in children and young adults with DIPG and H3K27M-mutated diffuse midline gliomas
弥漫中线胶质瘤伴随H3K27M突变
GD2 CAR-T在弥漫性内生型桥脑胶质瘤(Diffuse intrinsic pontine glioma. DIPG)有很强的活性
但是也会有一些on target off tumor，比如会引起脑水肿
3.2 CMP-001 demonstrates improved response in noninflamed anti-PD-1 refractory melanoma and response is associated with serum CXCL10
CMP-001是一种CpG-A型TLR9激动剂,包裹在VLP中,后者可以通过刺激患者抗VLP抗体的生成而进一步增加这个颗粒的免疫原性，最终CMP-001结合TLR9并激活pDC细胞分泌1型INF，诱导抗肿瘤T细胞来抑制肿瘤
现在联合Pembeo治疗对PD-1难治的非葡萄模型黑色素瘤——方便瘤内注射！！！
结果：BOR 23.5%，如果算上进展后缓解的ORR 27.6%，DoR长达19.9mo，尽管是留给注射，但是观察到注射部位和未注射部位病灶的缩小
所有亚组都观察到缓解
缓解患者与未获得缓解患者的基线PD-L1级IFNγ特征没有差异
注射CMP-001后VLP结构蛋白Qβ抗体升高，同时也诱导着去化因脑子CXCL10的升高
获得缓解的患者中CMP-001诱导分泌的CXCL-10水平更高
相比未获得缓解的患者，缓解的患者经治疗后诱导了炎症因子标志物表达，CD8+ T细胞也升高
3.3 Inducible T cell costimulatory (ICOS) receptor agonist, feladilimab (FE), alone and in combination (combo) with pembrolizumab (PE): Results from INDUCE-1 relapsed/refractory (R/R) melanoma expansion cohorts (EC)
共刺激受体ICOS在T细胞的增殖、生存和识别外来抗原功能方面有重要作用。Feladilimab是激动性ICOS受体抗体，在激活ICOS受体的同时不导致细胞衰竭，从而可能帮助进一步激活T细胞的免疫反应，提高免疫检查点抑制剂的疗效
入组的患者：非葡萄膜型黑色素瘤，≤5L系统治疗，包括先前接受过PD-1/-L1治疗后未进展
FE及combo组全部接受过PD-1/-L1治疗，50-70%接受过CTLA-4治疗
安全性依旧很好，单药组及联合组ORR 11-18%，但是OS 10.6-10.8mo
有点像Lag-3的profile，10%的ORR应该是ICOS的贡献，直接1L上联合吧
3.4 Activation of the antitumor immune response of gamma9delta2 T cells in patients with solid or hematologic malignancies with ICT01, a first-in-class, monoclonal antibody targeting butyrophilin 3A: The EVICTION study
BTN3A在先天性和适应性免疫细胞（包括T细胞和NK细胞）正在表达，还被发现在一些实体肿瘤（如胰腺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌）和血液瘤（如AML）中过表达，是激活γ9δ2 T细胞抗肿瘤活性的关键。
ICT01是一种靶向BTN3A胞外结构域的激活单抗。在体外和小鼠肿瘤模型中，ICT01能促进对一系列癌症的抗肿瘤免疫反应。在NHP的研究中ICT01能迅速占据靶点，特异性激活γ9δ2 T细胞，具有良好的安全性。
PK显示可以快速占有靶点
低剂量注射后可以迅速引起γ9δ2 T细胞的特异性激活和 trafficking
同样也会影响CD8 T和NK 细胞归巢
这里看到注射ICT01后这两种细胞因子水平都有升高，γ9δ2 T细胞水平与血液组两种因子相关，而ICT01的剂量与IFNγ的相关性更大（γ9δ2 T细胞活化后主要分泌IFNγ和TNFa）
ICT01促进了在肿瘤内部免疫细胞的密度
3.5 Safety/tolerability and preliminary antitumor activity of sitravatinib plus tislelizumab in patients with PD-(L)1 refractory/resistant unresectable or metastatic melanoma from a phase 1b study
又是Sitra+PD-1，这次用于对PD-(L)1难治或耐药的MEL，其中皮肤型占了近50%，肢端型占28%，黏膜型16%，直接看结果
3.6 Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) product attributes and immune biomarkers associated with clinical outcomes in patients (pts) with relapsed/refractory (R/R) indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL) in ZUMA-5
(4) CAR-T Cell Therapy or T Cell Engager
4.1 Engineered T-cell therapy: Synthetic biology matters!
Carl H June University of Pennsylvania