Lancet：蛛网膜下腔出血后超早期应用氨甲环酸（ULTRA）：一项随机对照研究
动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)常于发病后24小时内再破裂出血，既往有研究表明应用抗纤溶治疗（氨甲环酸）可以减少再出血发生率，但对临床预后的影响尚不清楚。来自荷兰阿姆斯特丹大学神经外科系的Post教授团队就超早期、短时程应用氨甲环酸对aSAH患者预后的影响进行了研究，结果发表在2021年1月的《Lancet》
10.1016/S0140-6736(20)32518-6
研究背景
在动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中，破裂动脉瘤再出血会增加不良临床结局和全因死亡率的风险。破裂的动脉瘤可以通过介入或手术夹闭预防再出血，因此建议尽早进行治疗。但是，由于动脉瘤性蛛网膜下腔出血的再出血大部分发生在前24h内，所以总体再出血率仍然很高。
既往有研究显示，在蛛网膜下腔出血患者中长时程（整个住院期间）应用抗纤溶治疗可以减少再出血，但未能显示对临床结局的有益作用。其原因可能是因为在大多数临床试验中，再出血减少的潜在积极作用被伴发的迟发性脑缺血升高所削弱。缩短氨甲环酸治疗持续时间（最长72h）也显示再出血风险降低，而迟发性脑缺血未增加。尽管如此，氨甲环酸对临床结局的影响仍不清楚。我们进行了ULTRA试验，以研究氨甲环酸超早期、短期治疗是否可改善6个月时的临床结局。
研究方法
这是一项多中心、前瞻性、随机、对照、开放标签、结局评估设盲的试验，在荷兰的8家治疗中心和16家转诊医院进行。经CT证实、发病小于24h的自发性蛛网膜下腔出血的成年患者（≥18岁）被随机分配接受氨甲环酸治疗加常规治疗（氨甲环酸组）或仅常规治疗（对照组）。
在就诊医院诊断后立即开始氨甲环酸治疗（负荷量1g静推，随后1g每8h连续输注，在动脉瘤治疗前即刻或开始给药后24h终止，以先发生者为准）。主要终点是6个月时的临床结局，通过改良Rankin量表（mRS）评估，分为临床结局良好(0-3)或不良(4-6)。主要结局和安全性分析均基于意向治疗。
研究结果
本研究在2013年7月24日至2019年7月29日期间入组了955例受试者。平均年龄为58.4岁（SD12.4），955例受试者中的644例（67%）为女性（表1）。从发病至首次CT的中位时间为93 min（IQR 65-165；n= 866）。氨甲环酸组480例患者中的66例（14%）和对照组475例患者中的69例（15%）未发现致病动脉瘤。CT诊断后开始动脉瘤治疗的中位时间为14h（IQR 5-20；n = 708）。
480例（50%）患者被分配到氨甲环酸组，475例（50%）患者被分配到对照组。1例患者应家属要求分配至对照组后接受氨甲环酸治疗（图1）。氨甲环酸停药的主要原因是治疗动脉瘤（255/480，53%），或开始氨甲环酸治疗后24h到期（74/480，15%）。首次出现提示蛛网膜下腔出血的体征和症状与开始氨甲环酸治疗（n=390）之间的中位时间为185min（IQR 130–333）。
955例患者中的945例（99%）获得了主要结局；每组5例患者失访（图1）。在意向治疗分析中，氨甲环酸组475例患者中的287例（60%）和对照组470例患者中的300例（64%）具有良好的临床结局（mRS 0-3；OR 0.87，95%CI 0.67-1.13；图2）。校正治疗中心后，aOR为0.86（95%CI 0.66-1.12；表2）。实际治疗和符合方案分析的结果显示，治疗组之间的临床结局无显著差异。
有序偏移分析显示，治疗组间无差异（OR 0.80，95%CI 0.64-1.01），校正治疗中心后仍无差异（aOR 0.80，95%CI 0.63-1.01；图2）。氨甲环酸组的极佳临床结局（mRS 0–2）显著低于对照组（OR 0.74，95%CI 0.57–0.96），校正治疗中心后差异仍然存在（aOR 0.73，95%CI 0.57–0.95）。两组之间30天和6个月时的全因死亡率没有差异（表2）。实际治疗分析和符合方案分析的结果与意向治疗分析的结果一致。
表3列出了住院期间报告的预定义的严重不良事件，包括疾病相关并发症和其他严重不良事件。随机分组后在动脉瘤治疗前的再出血，氨甲环酸组480例患者中有49例（10%）发生，对照组475例患者中有66例（14%）发生（OR 0.71，95%CI 0.48-1.04）。氨甲环酸组480例患者中的42例（9%）和对照组475例患者中的57例（12%）在动脉瘤治疗前发生CT证实的再出血（OR 0.70，95%CI 0.46-1.07）。氨甲环酸组480例患者中有108例（23%）发生迟发性脑缺血，对照组475例患者中有106例（22%）发生迟发性脑缺血（OR1.01，95%CI 0.74-1.37）。氨甲环酸组272例患者中的29例（11%）和对照组258例患者中的33例（13%）在血管内治疗期间发生血栓栓塞并发症（OR 0.81,95%CI 0.48-1.38）。组间所有其他严重不良事件相当。实际治疗分析的结果与意向治疗分析的结果一致。
图1：受试者入组流程
表1：955例受试者的基线特征
图2：意向治疗分析中6个月mRS评分的分布情况
表2：意向治疗分析中主要结果（6个月mRS）和次要结果的情况
表3：意向治疗分析中严重不良事件的情况
研究结果
本研究表明，在CT证实蛛网膜下腔出血后立即开始氨甲环酸治疗，并不能改善6个月时的临床结局。基于本试验和以前的证据，不推荐在自发性蛛网膜下腔出血中常规使用氨甲环酸。由于很大一部分再出血发生在诊断前，并且干预组中的许多患者仍然有再出血，尽管已超早期启动氨甲环酸治疗，但效果不佳。因此，仍应探索其他改善动脉瘤性蛛网膜下腔出血后临床结局的治疗策略，比如将侧重点放在减少病程中的其他并发症。
讨论与阅读体会
在自发性、CT证实的、可能由动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血患者中，在首诊医院诊断后立即开始超早期氨甲环酸治疗，且维持最长治疗时间24h，未能改善6个月时的临床结局。
1984年，长时程（整个住院期间）应用氨甲环酸对再出血的有益作用被迟发性脑缺血风险增加所抵消，因此未能显示出对临床结局的有益作用。2000年，长时程氨甲环酸联合标准尼莫地平治疗和维持正常血容量（即所谓的抗缺血治疗）被证明可降低再出血风险，且迟发性脑缺血风险不增加。然而，尽管当发生迟发性脑缺血时采用扩容和诱导性高血压，但迟发性脑缺血往往是抗纤溶治疗组临床结局较差的原因。2002年，一项多中心临床随机试验表明，短时程（<72h）使用抗纤溶治疗可降低再出血的发生率，且迟发性脑缺血的发生率无显著增加，并显示出改善临床结局的趋势。然而，该试验没有足够把握度显示对临床结局的任何影响。
为了最大限度地降低再出血率，我们在诊断后立即开始超早期氨甲环酸治疗——如，患者在转诊医院时，一经CT证实蛛网膜下腔出血和随机化（如适用）后立即开始治疗。由于大多数再出血发生在24h内，氨甲环酸治疗仅持续较短时间（如，直到动脉瘤闭塞），最长维持24h，从而最大程度降低迟发性脑缺血的风险。此外，我们的研究重点不是再出血率，而是6个月时的临床结局，因为长期临床结局对患者来说最为重要。
在我们的研究中，首次出现提示动脉瘤性蛛网膜下腔出血的体征和症状与实际开始应用氨甲环酸之间的中位间隔时间为3h；因此，即使是超早期使用氨甲环酸也无法预防大部分的再出血，因为将近一半的再出血发生在3h内。尽管超早期给予氨甲环酸确实在一定程度上降低了再出血率，但这种再出血的减少没有达到预先定义的统计学显著性阈值，并且在我们的试验中对照组的再出血比例也较低，这可以解释组间无显著差异的原因。另一原因也可能是常规诊疗是尽早闭塞动脉瘤，最好是在24h内，在我们的试验中从诊断到动脉瘤治疗的中位时间为14h。在Hillman等进行的试验中，使用几乎相当剂量方案的短时程（<72h）抗纤溶治疗，再出血率显著低于我们的研究。这一差异主要是因为在他们的研究中，蛛网膜下腔出血后到达首诊医院的时间超过4h，而在我们的试验中为1.5h。
尽管氨甲环酸治疗对良好临床结局（6个月时mRS为0-3）没有有益的影响，但氨甲环酸治疗与较低的极佳临床结局率（6个月时mRS为0-2）相关。在我们的研究中，严重不良事件和基线特征没有差异，因此，我们推测其他因素（例如早期脑损伤或未预先确定的并发症）可能在单独或联合治疗的不良结局中发挥作用。
我们试验的实用设计准确地代表了日常实践。更重要的是，我们的研究代表了当前尽早治疗动脉瘤的临床实践。由于在我们的试验中氨甲环酸治疗的时间不足以预防相当数量的再出血，因此氨甲环酸治疗是否应由救护车人员（第一应答者）给药可能值得考虑。然而，由于氨甲环酸可能导致其他表现为急性头痛的并发症，如脑静脉窦血栓形成，因此最好仅在CT证实蛛网膜下腔出血的诊断后给予。
未来的研究应侧重于改善这些患者临床结局的其他策略，例如，数小时内的紧急动脉瘤修复术。但是，预防再出血导致的不良临床结局所需的治疗数量显示，1h内动脉瘤闭塞为59例，4h内动脉瘤闭塞为250例。在大多数中心和国家，确保全天候提供干预小组的后勤和卫生保健系统负担可能是不可行的。此外，许多动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者最初就诊于二级诊疗医院，在诊断蛛网膜下腔出血后需要转至三级诊疗医院，因此几乎不可能进行紧急动脉瘤修复术。降低再出血风险的另一种策略可能是在CT诊断和动脉瘤闭塞期间控制血压。这种治疗可以在院前阶段由辅助医疗护理人员启动。然而，这些策略尚未进行随机试验，因此对结局的影响尚不清楚。在我们的试验中，大多数患者在病程中常发生与疾病相关，或其他严重不良事件的并发症，因此，未来的策略可能集中于减少或减轻这些院内并发症以改善临床结局。
我们的试验存在一些局限性。氨甲环酸治疗未设盲，因此患者和治疗医生可能知道治疗组分配，导致可能的治疗偏倚。6个月时的主要结局评估由经过培训的专业护士完成，他们不知道治疗组分配。尽管对主要结局应用了设盲评估，但未对全因死亡率和严重不良事件报告设盲。在我们的研究中，无潜在动脉瘤（血管造影阴性的蛛网膜下腔出血）的高比例患者可能稀释了氨甲环酸治疗的效果，因为该组患者的再出血并不常见。然而，由于我们的实用设计是在CT确诊后尽快随机分配患者，纳入造影阴性的患者是不可避免的。在随机分组前排除非动脉瘤患者会导致超早期氨甲环酸治疗的延迟，因为需要额外的研究来证实是否存在动脉瘤。因此，在估计再出血和临床结局的效应量时，我们在样本量计算中考虑了该组。
译者简介
译者简介：
伍碧武，神经外科博士
复旦大学附属华山医院神经重症主治医师，硕士导师华山医院神经外科张义教授，博士（在读）导师华山医院周良辅院士。目前跟随胡锦教授主要从事高血压脑出血方面的临床和科研工作。