这种吃药引起的皮肤损害，很容易误诊！
小儿用药，慎之又慎。
药物超敏反应综合征 （drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS） 是一种严重药物不良反应，与药物剂量无关的副反应综合征，尤其在儿科危重症患儿中多见。
在上周举行的中华医学会第24次全国儿科学术大会上，来自湖南省儿童医院的韦祝教授就“药物超敏综合征在儿科危重病人中的鉴别诊断”分享了其在临床一线工作中积累的相关经验教训和诊疗思路，或有裨益！
一、认识药物超敏综合征
药物超敏反应综合征 ，又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应 （drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS） 、药物引起的迟发性多器官超敏综合征。
它是一种以急性广泛的皮肤损害，伴有发热，淋巴结肿大、多脏器受累 （肝炎、肾炎、肺炎） 、嗜酸性粒细胞增多等血液学异常为特点的严重的全身性药物反应。
DIHS是一种少见且可危及生命的药物不良反应，其特征是潜伏期较长，伴皮疹、血液系统异常和内脏损害。
本病的确切发病率不详 （其中抗癫痫药物及磺胺类药物约为1/10000） ，致死率可达10％。
临床上具有药物过敏和病毒感染的复合特征，呈现多样化表现，易误诊误治。
DIHS的发病机制尚未完全阐明 ，一般认为是由CD8 + T细胞介导、针对药物及其活性代谢物的迟发性超敏反应。发病机制除涉及药物代谢过程中的相关酶缺陷外，还涉及药物的理化特性、遗传易感性、影响药物代谢或排泄的基础疾病、机体免疫状态、潜伏感染病毒的再激活[包括人疱疹病毒 （HHV） 6/7、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等]等因素。
表1：DIHS的临床表现
表2：DIHS常见致敏药物
二、临床上，如何诊断DIHS？
图1：欧洲及日本指南关于DRESS诊断标准
根据我国2018年发表的专家共识，符合前5条可确诊DIHS：
1、迟发性皮疹： 从服药到皮疹出现时间＞3周；
2、淋巴结肿大： ≥2个部位的淋巴结肿大；
3、发热： 体温＞38℃；
4、内脏损害： ALT为正常值2倍以上、间质性肾炎、间质性肺炎或心肌炎
5、血液学异常： 白细胞升高或降低，嗜酸性粒细胞≥1.5×10 9 或不典型淋巴细胞＞5％；
6、复发病程： 尽管停用诱发药物并给予治疗，仍出现病情复发或加重。
表3：DIHS评分系统
三、注意与其他疾病鉴别
表4：DIHS鉴别诊断
五、治疗措施及流程
DIHS的临床变异较大，治疗应注意个体化原则，治疗方案应根据内脏器官受累的严重程度选择。
首先应停用致敏药物 ，轻中症患者可给予外用糖皮质激素、支持治疗和必要的系统治疗；情况严重时 （转氨酶大于5倍正常值、肾脏受累、肺炎、嗜血现象和心脏受累） 可给予相当于1.0 mg·kg -1 ·d -1 的糖皮质激素。
若出现危及生命的现象如伴有骨髓衰竭的嗜血细胞综合征、脑炎、重症肝炎、肾功能衰竭和呼吸功能衰竭等，可给予糖皮质激素和IVIG联用，并邀请多学科专家会诊。
如果证实重症患者有相关病毒的再激活，可在糖皮质激素和IVIG治疗的基础上联合抗病毒药物 （如更昔洛韦） 。
■ 一般治疗
早期诊断和停用致敏药物对改善患者的预后至关重要；
对症治疗包括降温、外用糖皮质激素软膏减轻皮肤症状；
急性期应避免经验性使用抗生素或非甾体抗炎药。
■ 糖皮质激素
可口服1.0 mg·kg-1·d-1（儿童1.5 mg·kg-1·d-1）泼尼松或同等剂量其他糖皮质激素，症状无改善或出现加重，可考虑静脉给予0.5-1.0 g/d（儿童20 mg·kg-1·d-1）甲泼尼龙冲击治疗3 d；
临床和实验室指标稳定后开始逐渐减量，疗程需适当延长至数周甚至数月以减少疾病的反复；
需要注意的是，少部分患者使用糖皮质激素后可能会导致病毒（HHV6或巨细胞病毒）的再激活进而加重病情。
■ 免疫球蛋白冲击疗法：
不宜采用糖皮质激素冲击疗法以及糖皮质激素冲击治疗无效的重症DIHS患者，可考虑使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG），一般用量为0.2-0.4 g·kg-1·d-1， 3 d后如果效果不明显，剂量可增至0.6-0.8 g·kkg-1·d-1。联用糖皮质激素优于单用免疫球蛋白大剂量冲击疗法。
■ 免疫抑制剂治疗：
如环磷酰胺、环孢素和单克隆抗体（如肿瘤坏死因子α拮抗剂）。但应用大剂量糖皮质激素时要慎重考虑免疫抑制剂的应用，可能会加重病情。
■ 抗病毒治疗（存在争议）：一般认为伴有脑脊髓膜炎的DIHS患者抗病毒治疗非常重要。
病例分享1
患儿，男，1岁，因“发热20天，皮疹10天”入院。
■ 临床经过及实验室检验、检查：
2.4 患儿出现高热，伴有抽搐
2.5 反复中低热，予苯巴比妥等药物，美洛西林舒巴坦 （2.8-2.15） ，左乙拉西坦 （2.8-2.24）
2.14 出现颜面部红疹，发热时明显，热退时消退，逐渐加重累及全身
2.14-2.15 予静丙400 mg/kg·d两天，仍高热，皮疹继续加重
2.15 更改抗生素头孢曲松 （2.15-2.20） 、替考拉宁 （2.17-2.20） ，仍高热、皮 疹，2.24转我院
2.24 腹部彩超：肝回声均匀，肝内未见占位性病变，肋下20 mm，脾脏未见明 显増大，腹腔内未见淋巴结肿大及腹水情況
2.25 凝血全套：基本正常；血常规： WBC 19.32×109/L ，L 11.15×10 9 /L，PLT 182.00×10 9 /L，异淋 0.05；肝功能：GPT 399.70 IU/L，GOT 262.8 IU/L
2.27 胸部CT可见肺炎；肝脏实质回声増强。
2.27 EB病毒抗体五项：提示既往感染
2.27 査体：浅表淋巴结肿大；肝肋下约6cm，脾肋下约3cm。 皮损↓↓
图片来源韦祝教授PPT
■ 病史特点总结：
1)发疹前10天有使用抗生素、抗癫痫药物；
2)使用静丙、更换抗生物皮疹继续加重；
3)高热；
4)淋巴结肿大 （颈部、腹股沟） ；
5)肝损 （肝大、转氨酶高＞4倍） 、肺炎；
6)血液系统：白细胞升高 （＞11×109/L） 、非典型淋巴细胞 （5%） 。
■ 会诊意见：药物超敏综合征
■ 诊断及疗效：
建议：
(1)停用左乙拉西坦；
(2)全血EB病毒DNA定量检查；
(3)抗链球菌溶血素O、RF、ANA谱等相关结缔组织检查；
(4)血清铁蛋白；
(5)淋巴结活检：检材全埋镜检，镜下见少量淋巴滤泡结构，副皮质区淋巴细胞增生，结合免疫组化结果未见恶性证据，考虑淋巴结反应性增生。支持DIHS。
疗效：
甲基泼尼松龙10mg/kg击治疗3天，第3天起体温正常，皮疹逐渐消退。
病例分享2
患儿，女，10月，因“咳嗽、皮疹8日，发热7天”入院。
■ 病史特征：
6.21 咳嗽，皮疹以头部、双上肢前臂为甚，并向下蔓延
6.22 体温最高40.5℃，偶有寒战，皮疹逐渐增多，皮疹无瘙痒，病程中有使用退热药、中成药
6.29 査体：
颜面、颈部以及躯干可见散在红色斑丘疹，压之褪色，疹间皮肤正常
全身浅表淋巴结无肿大
咽部充血，扁桃体肿大
双肺呼吸音粗，可闻及干湿啰音
肝脏肋下6cm，脾脏未触及
检查结果：
表5：检查结果（1）
表6：检查结果（2）
■ DRESS支持点：
1）全身红疹
2）高热
3）肝损 （肝大，转氨酶高＞80倍） 、血液异常 （PT减少）
■DRESS不支持点：
1）用药时间与皮疹几乎同时出现
2）无淋巴结肿大
3）肝功能严重损害：感染性？ 药物性？
■会诊意见：DRESS依据不足，完善相关检查排除传单，警惕噬血。
■ 会诊后检查及诊断：
6.27 EBV-DNA荧光定量检测：149.48拷贝/ml
7.4 骨髓细胞形态学：骨髓增生明显活跃，早、中幼粒增加，可见吞噬细胞，有吞噬现象。
7.14 EBV-DNA荧光定量检测：3.89E+03拷贝/ml
8.28 EBV-DNA荧光定量检测：＜400拷贝/ml
8.28 血清铁蛋白：正常；肝功能：GPT 53 IU/L，GOT 48 IU/L
■ 最终诊断：
1.脓毒症
1.1多脏器功能障得（肝、肾、肺、血液）
1.2 低蛋白血症、多浆膜腔积液（胸腔、腹腔）
1.3电解质紊乱（低钾、低钠、低氯、低钙、低镁、低磷）
2.噬血细胞综合征
3.传染性单核细胞增多症
4.肺炎并肺实变
5.免疫功能低下
六、预后
多数DIHS患者停止致敏药物后可完全康复。但临床病程和预后在个体间存在较大差异，有些患者迅速恢复且不出现长期并发症，而有些患者可出现终生的系统损害。
皮肤方面的主要后遗症是慢性剥脱性皮炎，也可出现色素改变和瘢痕。
10％的患者在数月到数年后出现自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、硬皮病样移植物抗宿主病样皮损、红斑狼疮和白癜风等，称为免疫重建综合征。DIHS可危及生命，主要死因为肝细胞坏死。
小结
1 DRESS的临床表现多变且非特异性，不能仅仅盯着皮疹形态，需要关注多脏器系统的损害，综合分析、仔细甄别。
2 皮肤免疫系统是整个机体免疫系统的一部分，因此皮肤病变经常是系统疾病的常见临床表现或并发症。会诊时需要花时间罗列症状、体征，再提炼有效信息。
3 病毒/细菌感染、血液系统肿瘤、先天免疫缺陷等系统疾病可出现不同程度、不同类型的皮肤损害，甚至可能先于疾病其他临床表现数月或数年，从而给正确的诊断带来困难。
4 有免疫功能异常者，即使足非结构相同或类似的药物，也可能出现过敏。
参考文献：
中国医师协会皮肤科医师分会变态反应性疾病专业委员会.药物超敏反应综合征诊治专家共识[J].中华皮肤科杂志,2018,51(11):787-790.
本文首发：医学界儿科频道
报道 专家： 湖南省儿童医院的韦祝教授
本文整理：医学界NCCPS 2019报道组-青歌
责任编辑：李小荣
版权申明
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