颅脑损伤患者二氧化碳分压的目标值

来自广东省人民医院的Miaoyun Wen使用mimic数据库的数据对颅脑损伤患者二氧化碳分压的目标值进行了研究，相关研究结果发表在2021的Neurocrit Care 上。https://doi.org/10.1007/s12028-021-01312-2 。

研究背景

神经系统疾病，包括脑膜炎、脑炎、卒中、神经系统肿瘤、颅脑创伤等，越来越成为全球公共卫生的挑战。这些疾病在 2016 年造成了 900 万人死亡，占全球死亡率的 16.5% 。众所周知，二氧化碳 (CO2) 是脑血管舒缩功能强大的调节因子。在正常情况下，脑血管可以对动脉 CO2 (PaCO2) 的分压水平作出反应，以维持足够的脑血流量 (CBF)。高碳酸血症和低碳酸血症都容易在病理状态下对大脑造成继发性损伤。低碳酸血症可导致脑血管收缩和 CBF 减少。当 PaCO2 降低 1 mm Hg 时，CBF 降低约3%，从而导致继发性脑缺血，进一步加重脑损伤。相反，高碳酸血症可导致脑血管舒张，CBF增强，脑氧合改善，这可能是有益的；然而，严重的高碳酸血症可导致 CBF 过高，这可能会加重脑水肿，导致继发性脑损伤和预后不良 ，这一结论得到了大量研究的支持。然而，与更好预后相关的 PaCO2 的最佳范围仍不清楚，我们的研究旨在通过使用大型数据库推导出与颅脑疾病患者更好预后相关的最佳 PaCO2 范围。我们假设颅脑疾病患者的PaCO2与院内死亡率之间存在非线性相关性，且PaCO2在正常范围内死亡率最低。

研究方法

这项病例对照研究使用来自MIMIC 的第三版和第四版的数据。MIMIC-III 数据库是一个大型、可免费访问的单中心重症监护数据库，由 2001 年至 2012 年在美国马塞诸塞州波士顿Beth Israel Deaconess Medical Center 的患者组成。在研究期间，有 61,532 人入住重症监护病房 (ICU) 。MIMIC-IV 是 MIMIC-III 的更新，其中包括 2008 年至 2019 年间 69,619 次入住 ICU的患者。该研究分析了这两个已获得机构审查委员会批准的匿名公开数据库。我们确定了从 2001 年到 2008 年 MIMIC-III 以及所有MIMIC-IV中入院的 颅脑疾病患者，包括 TBI、代谢/中毒性脑病、蛛网膜下腔出血 (SAH)、脑出血 (ICH)、缺氧缺血性脑病 (HIE)、脑梗塞、脑肿瘤、颅内感染 和其他脑病。本研究仅包括每位患者首次入住 ICU 的数据。排除年龄小于 18 岁和大于年龄大于 90 岁的患者。入住ICU少于24小时的患者被排除在外。本研究旨在探讨PaCO2水平是否与颅脑疾病患者的预后有关；因此，在前 24 小时内没有或只有一个 PaCO2 记录的患者被排除在外。从MIMIC-III和MIMIC-IV数据库中提取以下变量：年龄、性别、入院类型、婚姻状况、种族、SOFA评分, SAPS II评分、 GCS评分、机械通气的使用、肾脏替代疗法 (RRT) 和血管活性药物。SOFA 评分、SAPS II 和 GCS 在入住 ICU 后 24 小时内计算。并发症，包括充血性心力衰竭、慢性肺病、高血压、肾衰竭和肝病。生命体征，包括呼吸频率、体温和平均动脉压以及pH、碱剩余 (BE)、动脉氧分压 (PaO2) 和 PaCO2 。如果变量在前 24 小时内被测量多次，则使用平均值。

研究结果

在回顾了 MIMIC-III 的 65,132 次 ICU 住院和 MIMIC-IV 的 69,619 次 ICU 住院后，我们根据纳入和排除标准确定了 9660 次 ICU 住院记录。

所有参与者的平均年龄为 66 岁，PaCO2 中位数为 38.8 mm Hg。 其中，住院期间死亡2469例（25.56%）。 死亡组患者通常比存活组患者年龄更大、病情更重（68 [IQR 56-79] 岁 vs. 65 [IQR 53-75] 岁，p<0.001；SOFA 评分 9 [IQR 5- 13] 与 6 [IQR 4–9]，p < 0.001）。 在入住 ICU 的第一天，死亡组更有可能使用机械通气（88.86% vs 80.64%，p<0.001）、RRT（6.20% vs 3.94%，p<0.001）和血管加压药（18.75 % vs 5.21%，p<0.001）。 pH (7.38 [IQR 7.33–7.43] vs. 7.40 [IQR 7.36–7.435], p<0.001) 和 PaCO2 (38.0 [IQR 33.4–43.8] vs. 39.0 [IQR 35.0–43.0],0.0) 死亡组显著低于存活组。 死亡组患者的 ICU 住院时间较短（6 [IQR 3-11] vs. 5 [IQR 3-10]）。

在所有参与者中，我们确定了 1641 名 自发性脑出血患者、1651 名 TBI 患者、2460 名代谢性或中毒性脑病患者、512 名 SAH 患者、1178 名其他原因脑出血患者、762 名缺血缺氧脑病（HIE）患者、2234 名脑梗塞患者、664 名脑卒中患者、853 名颅内感染患者和 1859 名其他脑病患者。每个亚组的平均年龄范围从 TBI 患者的 60 (40-75) 岁到脑梗死患者的 71 (61-79) 岁。此外，疾病的严重程度显示为每个亚组的 SOFA 评分，其中缺血缺氧脑病 和代谢/中毒性脑病患者病情最严重，平均 SOFA 评分为 9（6-12）和 10（7 –13)。脑肿瘤患者病情最轻，平均 SOFA 评分为 4 (2-6)。然而，疾病的严重程度和住院死亡率并不完全呈正相关。例如，代谢性/中毒性脑病患者病情最严重，但其住院死亡率为 24.51%，而HIE患者的住院死亡率为54.33%。

我们使用限制性立方样条来灵活模拟 PaCO2 与颅脑疾病患者死亡率的关联，同时控制年龄、SOFA 评分和入住 ICU 第一天的 BE 水平等变量。对于所有参与者，PaCO2 与院内死亡率之间的关联呈 U 型（非线性 p <0.001）。根据受限立方样条估计院内死亡风险的最低点为 39.5 mm Hg。在表 2 中，模型 1 显示 PaCO2<30 mm Hg 和在 30-35 mm Hg 范围内的风险高于 35-45 mm Hg，而 45-50 mm Hg 或 ≥ 50 mm Hg 与参考值没有区别。在调整模型 2 和 3 中的协变量后，PaCO2 ≥ 50 mm Hg 也显示出更高的风险。

我们使用相同的方法检查每个亚组，在 TBI、代谢性或中毒性脑病、SAH、脑梗塞和其他脑病患者中也观察到 PaCO2 与院内死亡率之间的 U 型相关性。此外，我们估计了在 PaCO2 下达到最低点 35-45 mm Hg 的死亡风险，以下为负相关，以上为正相关，尽管相关程度各不相同。TBI 患者的 Cox 回归分析结果显示低碳酸血症（PaCO2 < 35 mmHg）和高碳酸血症（PaCO2 > 45 mmHg）与高死亡风险相关，而对于 SAH 患者，只有高碳酸血症与高死亡风险相关。对于代谢性或中毒性脑病患者，PaCO2<30 mm Hg 和>50 mm Hg 显示更高的死亡风险。然而，其他 ICH 和脑肿瘤患者的非线性检验没有统计学意义，尽管他们的限制性立方样条显示 PaCO2 与院内死亡率之间呈 U 形关联。对于 HIE 和颅内感染的患者，第一个 24 小时 PaCO2 和院内死亡率似乎没有相关性。

讨论

在这项对两个连续数据库（MIMIC-III 和 IV）的回顾性研究中，我们观察到颅脑疾病患者的第一个 24 小时 PaCO2 与全因死亡率之间存在 U 形关联。曲线的最低点在 PaCO2 值 39.5 mmHg 附近。在亚组分析中，PaCO2 值显示出与死亡率类似的 U 型关联，并且死亡风险在 PaCO2 范围内达到 35-45 mmHg 的最低点。多元 Cox 回归模型显示，低碳酸血症和高碳酸血症均不利于生存。我们的研究为脑损伤患者群体中最初 24 小时 PaCO2 与院内死亡率之间的关联提供了新证据。然而，鉴于随机对照试验的缺乏，这一最佳 PaCO2 范围的假设需要进一步检验。低碳酸血症会导致血管收缩和颅内压 (ICP) 的降低 ， 60 年来过度通气一直被用于控制颅内高压 。尽管缺乏高质量的证据，但人们普遍认为，可以在监测组织灌注和氧合的情况下，通过短期过度通气治疗脑损伤，如 TBI 和脑膜脑炎 。然而，低碳酸血症与脑损伤结局之间的相关性尚不清楚，根据目前的证据和我们的研究，在 ICU 管理的前 24 小时内，低碳酸血症对脑损伤患者无益 。另一方面，高碳酸血症虽然引起脑血管扩张和脑血容量增加，但可能会加重脑水肿并导致ICP升高。一些观点认为高碳酸血症可能会增加 CBF 并预防脑缺血 ，有证据表明，轻度高碳酸血症可能对继发于心脏骤停的脑损伤患者有益。此外，动物实验表明，轻度高碳酸血症可以保留CBF并改善缺氧缺血期间的氧化代谢。然而，严重的高碳酸血症可能导致细胞内外酸中毒、细胞钙止血功能受损、核染色质粗化、线粒体肿胀和多核糖体破坏，从而导致神经元损伤加重。因此，更多的研究人员建议脑损伤患者使用正常碳酸血症而不是高碳酸血症，而前者与更好的临床结果相关 。我们的研究还提供了观察性证据，表明高碳酸血症与多种脑损伤的较高死亡率相关。当 PaCO2 大于 45 mm Hg 时，平滑曲线开始上升，当 PaCO2 大于 50 mm Hg 时，大多数 Cox 回归模型显示出统计学意义。尽管高碳酸血症与所有亚组的高死亡率无关，但没有任何结果表明高碳酸血症优于正常范围（35-45 mmHg）。我们承认，不同颅脑疾病的病理生理不同可能导致高碳酸血症的不同影响，这可能对某些患者有益，但根据我们的研究结果，似乎需要在 ICU 早期管理中预防高碳酸血症。

结论

在脑损伤患者中，PaCO2 与死亡率呈 U 型关联，而曲线的最低点在正常范围内35-45 mmHg。 高碳酸血症和低碳酸血症对大多数颅脑疾病患者都是有害的。 将第一个 24 小时 PaCO2 保持在正常范围 (35-45 mmHg) 与较低的死亡风险相关。 未来需要在前瞻性试验中验证这一结论。