颅内压控制的升阶和降阶治疗（上）
翻译：苏俊 编辑：孙雁鸣
创伤性颅脑损伤（TBI）是一个重大的公共卫生问题，每年影响6400~7400万人，造成500万人死亡，由于来自发展中国家的数据不完整，其真实影响可能更大。TBI的住院率，发病率和死亡率都很高。其病理生理学特点是颅内压（ICP）升高，然后脑灌注压（CPP）降低，出现继发性颅脑损伤。尽管有一项随机的多中心国际试验研究了ICP受监测和未受监测的患者，并没有发现预后的实质性差异，但国际指南仍建议对ICP进行监测并监测继发性脑损伤的危险因素。由于医疗资源和专业知识的限制，即使在发达国家也有23~89%的患者在没有ICP监测的情况下进行治疗。
逐步进行治疗升级的方法被称为“阶梯疗法”，旨在获得正常的ICP值和足够的CPP并降低继发性损伤的风险，建议对患者置入侵入式ICP（inv-ICP）监测设备以进行ICP管理。在无法进行ICP监测的情况下，应遵循SIBICC升阶治疗的共识。因此，根据护理标准，资源限制和专业知识，有两种不同的方法来管理重度TBI患者：（1）把握inv-ICP监测的适应症；（2）在进行脑成像和临床检查后阶梯治疗。尽管inv-ICP监测不易管理，但大多数指南仍建议使用。关于inv-ICP放置的适应症（既往建议头颅CT阳性，GSC评分<8分；或头颅CT扫描正常但年龄> 40岁、低血压和刺痛屈曲/伸展异常者行inv-ICP监测），目前脑创伤基金会（BTF）和2019年SIBICC共识会议建议具体由临床医生把控。
TBI经常因颅内高压（HICP）而变得复杂，HICP的定义是ICP超过20-22 mmHg（inv-ICP监测者）。而无创监测的患者则根据影像学和临床查体进行管理，当满足一个或两个主要标准时，怀疑存在HICP。主要标准包括脑室受压（CT分级Marshall Ⅲ级），中线移位超过5毫米（CT分级Marshall Ⅳ级）和非弥散性血肿。次要标准包括GCS评分≤4，瞳孔不对称，瞳孔反应性改变，中线偏移0~5毫米和/或病变≤25cm3（CT分级Marshall II级）。不监测ICP的风险是可能对患者可控的ICP进行过度干预，而对潜在有害的HICP治疗不足。难治性HICP定义为颅内压在30分钟内超过22~25 mmHg，或在15分钟内超过30 mmHg，或在1分钟内超过40 mmHg，设定这些ICP阈值的意义是为了提醒医师去积极处理。根据最新的创伤性颅脑损伤管理指南，治疗HICP可细分为数个步骤，最后手段为手术减压。一旦达到ICP和CPP目标，神经重症监护病房实践中的主要问题便是如何管理和降阶梯。实际上，治疗升阶的每个步骤都带有潜在的副作用（例如：低血压，感染，肺炎，脑缺血，电解质和体液紊乱），通常与治疗持续时间相关。尽管有众多文献广泛探讨了颅内高压的治疗方法，但很少有证据说明何时可以撤消这些治疗并恢复至基线状态。
因此，本综述的目的是简要介绍当前处理颅内高压的实践，并分别分析在有无inv-ICP监测的情况下对重度TBI患者进行HICP治疗降级的方法和时间。
ICP的病理生理学
成人的正常ICP值约为15 mmHg，在咳嗽或打喷嚏时可生理性升高。颅腔是一个密闭且坚固的容器，其内容物由三部分组成：脑脊液，血液和脑实质。颅内压力在一定程度上是可自我平衡和自我调节的，因此，上述三部分中的任何一个体积发生变化，脑血流（CBF）均保持恒定。在正常情况下，描述ICP与颅内体积关系之间的顺应曲线是指数型的。在曲线的第一部分中，ICP缓慢增加，然后在补偿系统饱和时急剧上升（例如，脑脊液通过枕骨大孔移位，脑静脉系统受压，脑组织移位和脑疝形成）。TBI后，如果ICP升高和进行性神经功能恶化，就会发生这些机制。ICP值超过20或22 mmHg在成人中被认为是病理性的，应遵循保守的“阶梯治疗”或手术清除血肿（如果存在），目的是使CPP值维持在60~70 mmHg之间。CPP计算方法为MAP减去ICP，任何ICP的提高都会导致CPP降低。脑血流受损可导致大脑氧供不足和局部缺血（继发性脑损伤），可导致细胞毒性水肿，从而导致ICP进一步升高。脑部外伤或代谢性损伤会导致脑组织缺血导致钠-钾泵衰竭，随后水进入细胞内，引起脑细胞肿胀和溶解。TBI后还激活了其他补偿机制，例如交感神经系统，它会增加心输出量和血压并触发全身性血管收缩。ICP病理生理学概述如图1所示：
TBI后颅内高压的标准管理包括逐步升阶的治疗和干预，如果有适应症可以跳过一些步骤；因此，除了高渗性药物外其他升阶步骤并非总是必要的（即在某些情况下应尽早行开颅减压术）。尽管在进行inv-ICP监测（ICP> 20~22 mmHg）时开始HICP治疗的指征是明确的，但是对非侵入性ICP监测患者，进行临床检查和基于CT的方法并不那么简单。根据临床和影像学发现，如果神经功能恶化，CT扫描无改善或对初始治疗无反应，则应考虑升阶治疗。神经功能恶化定义为GCS评分降低> 2，瞳孔对光反射消失，新发的瞳孔不等大和/或意识状态下降。
“阶梯方法”通常从基本询问（0级）开始，直到需要最积极的治疗（第1级至第3级）。从“基线”过渡到更高的级别是病情加重的潜在指示。级别越高，风险越高。因此，在进行非inv-ICP监测和神经功能恶化的情况下，强烈建议将患者转移到拥有更多资源的三级医院。
0级
等级“0”表示不考虑ICP升高而仅实施的基本干预措施，并且可以在神经重症监护患者的所有亚群体中进行。尽管尚未就哪种干预措施构成此工具集达成明确共识，但基本包括入住ICU，气管插管和机械通气，神经系统评估，抬高床头（15~30度），镇痛镇静管理，防止人机不同步，监测体温、中心静脉压、呼气末CO2，CPP阈值为60 mmHg，血红蛋白> 7g/dL，血清钠正常值，持续有创血压监测以及末梢血氧饱和度（SpO2）≥94％。
1级到3级
1级到3级的干预措施仅在HICP情况下启动：（1级）维持CPP（60至70 mmHg之间），增加镇痛和镇静，间歇性使用高渗药物，可使用脑室外引流装置引流脑脊液（CSF），二氧化碳分压（PaCO2）在35至38 mmHg之间，监测脑电图（EEG），如果认为风险高则采取预防性抗癫痫药；（2级）轻度低碳酸血症（32~35 mmHg），神经肌肉阻滞，监测平均动脉压（MAP）评估血压自我调节能力，必要时使用正性肌力药/升压药（如果自律性保持完整）；（3级）深度镇静，亚低温治疗（35–36℃），通气过度，目标PaCO2为30~32 mmHg，以及减去骨瓣减压术。还可使用以下策略：（1）进一步增加吸入氧气（FiO2）的浓度达到60％；（2）呼吸机管理使氧气分压（PaO2）达到150 mmHg，CPP高于70 mmHg；（3）如果血红蛋白<9g/dL，则输注红细胞以增加缺氧性颅内高压的氧气输送（如果可以测量脑组织氧张力（PbtO2）），注意在特定病例中避免中度至重度过度通气。
镇痛药和镇静剂有降低血压的风险，这可能降低CPP并增加脑缺血的风险。TBI后，必须增加脑氧供，并减少脑代谢需求，以达到足够的能量平衡和氧气供应。镇静剂和镇痛药可用于抑制代谢，减少氧气消耗和CBF来改善ICP 。由于HICP的主要问题是CBF和组织灌注的减少，故镇静剂对耗氧量的代谢作用变得微不足道。镇静剂对大脑氧代谢率（CMRO2）的抑制作用呈剂量依赖性。可以认为CBF降低是一种减少脑代谢的适应性机制。镇静剂会产生诸如心肌抑制，MAP降低和周围血管舒张等血液动力学副作用。对于脑自动调节功能受损的患者，应仔细监测这些影响，以避免CPP呵呵氧输送严重降低，从而导致继发性脑缺血。而在保留脑自动调节的患者中，使用镇静剂后 MAP降低和代偿性血管扩张可能会增加ICP。因此，镇静剂和镇痛药对于保护急性期（受伤48小时内）的大脑和控制HICP是必不可少的。
如何使用镇静剂和止痛药
在TBI后的第一个48小时内（如果没有ICP升高），建议使用丙泊酚、咪达唑仑和芬太尼、吗啡等镇静镇痛药物来保护大脑。对进行机械通气的一般ICU患者使用深度镇静与较差的预后相关，而在神经ICU中，深度镇静会降低神经系统反应的能力。TBI患者的理想镇静是能够降低CMRO2，同时保持CBF/ CMRO2平衡，而不会提高ICP。优先使用具有抗癫痫作用和短效的镇静剂。此外，镇静和镇痛可减少疼痛和躁动，提高气管插管的耐受性，并防止较高的胸腔内压（例如咳嗽），以维持正常的ICP值。
在存在HICP的情况下，超过80％的病例使用丙泊酚、芬太尼和罗库溴铵，而咪达唑仑和氯胺酮的使用频率较低。丙泊酚和咪达唑仑均有助于控制ICP，异丙酚对脑代谢表现出更强的作用，这些作用是剂量依赖性的：在低于4mg/ kg/h时，丙泊酚可维持CBF/CMRO2平衡，保留充足的脑氧供和脑血管反应性，而在较高剂量（> 5mg/kg/h）时，它会引起突发抑制。如果脑电图监测未提示代谢抑制且未达到ICP控制目标，则可增加丙泊酚剂量。
丙泊酚为高脂质制剂形式，无论其半衰期短，都可能引起组织蓄积，从而延长半衰期。尽管存在争议，但在血液动力学不稳定的情况下，咪达唑仑可能比丙泊酚更建议使用，但需要更大剂量来控制ICP，也存在剂量积累，导致昏迷时间、机械通气和ICU住院时间延长。
氯胺酮较少用于控制ICP。但是与阿片类药物相比，它不会增加ICP并提供最佳的血液动力学稳定性，从而减少了对血管加压药的需求。然而，由于证据有限以及对它对ICP的影响存有疑问，因此氯胺酮不作为ICP控制的一线镇静剂，不建议单独使用氯胺酮进行ICP治疗，但可以与其他镇静剂一起使用以减少用量（剂量1-5mg/kg/h）。
总之，HICP患者镇痛镇静的经典方案可能包括：丙泊酚4~6 mg/kg/h和芬太尼1~4 µg/kg/h，在CPP维持在可接受水平的情况下，可适当使用血管活性药物。维持血管内容量是必要的，以避免在深度镇静期间出现低血压。
高渗疗法
高渗药物治疗是“阶梯疗法”的基石，通过在血管内和大脑之间产生浓度梯度，使水透过血脑屏障（BBB）的自由通道来降低ICP，但不建议持续输注高渗性药物。在动物模型中，已经明确了从急性水肿的脑细胞中排出多余液体的三种主要途径：（1）通过外神经胶质界膜到达蛛网膜下腔；（2）通过内神经胶质界膜和室管膜到达脑室/中脑导水管；（3）通过血脑屏障进入血管腔。最近的研究证实，细胞水肿液可通过星形胶质细胞表达的acquaporin-4（AQP4）整合离开大脑。输注高渗疗法后，可观察到血浆容量增加，粘度增加和CBV降低。这些影响可能持续数小时，直到恢复到正常的渗透压梯度为止。目前，推荐两种药物作为通过渗透机制降低ICP的一线疗法：高渗盐水和甘露。
甘露醇是一种甘露糖醇。除了将游离水从脑组织转移到间质和血管腔外，它还改变了肾小球滤过液的渗透压，因为它不被肾小管重吸收，从而抑制了钠和氯的重吸收并增加了利尿作用。然而，甘露醇与肾小管上皮损害和急性肾功能衰竭的发生有关，特别是在低血容量或正常血容量的高渗透压患者中。因此，甘露醇和高渗盐水都只能用于血浆渗透压正常或降低的患者，目标是300-320mOsm/Kg。甘露醇的其他负作业包括QTc间隔延长，心律不齐和心肌缺血。因此，许多临床医生更喜欢高渗盐水而不是甘露醇。
如何使用高渗药物
关于哪种高渗药物在控制ICP方面副作用更少尚未达成共识。甘露醇通常每4~6小时以0.25~1g/kg的剂量给药，而高渗盐水的浓度则可从3％至7％甚至23.4％不等（表1）。它们的作用时间可持续4到6小时，直到恢复到正常的渗透压梯度为止。它们还会导致血液稀释、心输出量和血压的升高。甘露醇的可能不良反应包括脱水、血容量不足和肾脏损害，而高渗盐水可能导致危险的高钠血症。实际上，如果严重的高钠血症迅速发展，可能会导致大脑萎缩并造成血管损伤和随后的出血。急性高钠血症也可能导致中枢神经系统脱髓鞘，而慢性高钠血症也可能导致脑病。尽管当前有关重度TBI的治疗指南建议使用甘露醇（0.25-1g/kg）代替高渗盐水来控制HICP，但这两种方法之间的争论仍存在。表1总结了1995年至2020年所有文献中有关渗透压治疗HICP的所有研究。最近的研究证实，在TBI后的长期疗效和安全性方面，甘露醇并不优于高渗盐水。一种有用的策略是使用等摩尔的剂量来测试这两种药物，以评估哪种疗法对每个患者的疗效最佳。
关于连续输注高渗盐水的回顾性数据表明，血清钠含量低的患者比正常血清钠含量的患者需要更多的高渗液，而血清钠含量> 155mEq/L的患者会发展为高钠血症和肾功能不全。此外，连续输注高渗盐水在停止时不会引起HICP反弹，并且在降低HICP方面具有与甘露醇相同的效果，在不影响血液动力学的情况下增加CPP。因此，连续输注的潜在疗效可能与患者的渗透压有关，但需要进一步的研究来证实这一假设。在没有更多确凿证据的情况下，应通过间断注射进行高渗疗法（高渗盐水或甘露醇），而不建议连续输注。
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