浙大唐睿康教授——生物矿化研究领域中具有探索精神的勇士!（一）
简介：
唐睿康教授，1973年1月生，浙江湖州人，博士生导师，浙江大学化学系教授、中国青年科技奖获得者、国家杰出青年科学基金获得者、国家万人计划科技创新领军人才。
唐睿康教授一直从事生物矿化领域研究。他2005年回国后做出了系列优秀科研成果，例如创造性地提出了“给细胞穿衣服”的细胞矿化概念、揭示了一种生物矿化控制开关的分子机理、成功制备了类骨结构材料并实现了牙釉质的仿生修复，这些工作在国内外都受到高度关注和好评。
科研故事：
在浙大，化学系唐睿康教授和他领衔的生物矿化研究团队，都是别具一格的存在。他们像“做塑料”一样制造无机物；研制能在48小时内实现牙釉质再生的牙釉质修补液；改造红细胞，救助“熊猫血”患者；给疫苗“穿衣”，实现常温下保存…
唐睿康认为，自己愿意去做一个团队的引导者，团队的成员们是科研道路上的同行者，是亲密无间的伙伴。“科研的道路是孤独的，同门与导师就是最大的后盾。”
如此导师，这般团队，他们的人生与故事，都是精彩的！
溶液中的成核结晶现象无处不在，也包含着关于晶体生长的共同秘密，溶质从离子状态到成核结晶，中间状态是怎样的?浙江大学化学系唐睿康教授团队在尝试“暂停”结晶过程时，“截获”到一种特别的最初产物——无机离子寡聚体。神奇的是，寡聚体能像高分子材料一样交联聚合起来，进而能形成连续的、大块的无机材料。而这意味着，无机材料有望像塑料制品一样整体成型，并变化出各种复杂造型。
图：无机离子从寡聚体状态交联聚合成碳酸钙连续材料的过程
1、让结晶生长的过程“暂停”，将它“稳住”再研究
多年来，尽管有科学家提出过一些关于结晶生长的假说与理论，但始终没有直接观测证据。“我们想办法把‘中间状态’稳定住，再来研究它。”四年前的一个下午，唐睿康和学生刘昭明讨论起这个问题。
唐睿康想用高分子稳定。高分子的体量大，可以把成核前的物质像棉被一样包裹起来，实现“定格”。但他承认，加进去的高分子很难再去除，那么最终得到的是一类有机分子与无机分子的复合物，得不到纯无机物。而刘昭明则想用小分子。“小分子的个头小，怎么‘定’得住呢?
几天以后，刘昭明跑来告诉导师，“暂停键”找到了，是一种叫三乙胺的小分子。刘昭明说，三乙胺能与碳酸根离子通过氢键发挥“封端”作用，同时又很容被去除，克服高分子包裹法的硬伤。
2、发现“无机离子寡聚体”
三乙胺的加入，让“循序渐进”的结晶过程变成了一场“牵手比赛”，溶液中的碳酸根离子既能与钙结合，又能与三乙胺结合，那么谁的牵手速度更快?最终结果是，几个碳酸根离子刚和几个钙离子形成一个“短链”，三乙胺就上来“封”在碳酸根离子的一端，让它无法再与下一个钙离子结合。于是，溶液中充满了被三乙胺“封”住的碳酸钙“短链”，科学家将其称为“寡聚体”。
图：通过同步辐射光源的小角x射线散射数据计算出的寡聚体尺寸与形貌
3、连续制造无机材料
在此之前，通过溶液结晶法制备的无机材料往往以大量无序的微小的晶体粉末面貌出现，很难制造出连续结构。“无机离子寡聚体”的出现，让科学家看到了无机材料“转型”的希望。
图：传统方法制造的碳酸钙粉末(左);无机离子聚合制造的碳酸钙材料(右)
一旦去掉溶液中的三乙胺，短促的“碳酸钙寡聚体”就会相互交联聚合起来，形成一个连续结构。通过这一方法，唐睿康团队首先制备了由碳酸钙寡聚体交联而成的无定形块体，在实验室里，尺度可以很方便地达到一厘米左右。通过引导结晶，无定形块体内部会进一步形成有序的结晶结构，进而还能够形成单晶。
学界认为，这一方法创造了“无机离子聚合”这类新型的反应体系，跨越了无机化学与高分子化学的分界，预示着无机材料将以崭新的结构与性能走进人类生活。
研究团队还尝试用这一方法成功修复了海胆刺和人体牙釉质等无机材料，而且他们团队这款牙釉质仿生修补液已经是火出科研圈的“硬核”黑科技，可谓备受关注。
图：唐睿康实验室
唐睿康说，目前人类已经能模仿天然橡胶做出人造橡胶、塑料等各种性能、形状丰富的高分子材料，而无机材料的应用场景有很大局限。我们提供了一种方案，并且看到了曙光。
发现“无机离子寡聚体”后，唐睿康教授和他的团队依然在刻苦钻研，并且再次一鸣惊人。他们成功发明出一种仿生修补液，在牙釉质的缺损处滴上两滴，48小时内缺损表面能“长”出2.5微米晶体修复层，其成分、微观结构和力学性能与天然牙釉质几乎一致，并与原有组织无缝连结，浑然一体。
图：人牙修复实验
1、最“硬”的挑战
资料显示，牙釉质的摩氏硬度(一种相对硬度的表示方法)比金刚石略低，与水晶相当，是人体中最硬的天然生物材料。牙釉质作为高度矿化的生物组织，几乎可被视为纯无机物，由于缺乏包括细胞在内的生物有机基质，因此无法再生。自恒牙长成的第一天起，牙釉质就在缓慢地消耗着，细菌酵解食物中的糖类物质释放出酸以及酸性饮料都会加速它的消耗。一旦牙釉质的防线被突破，整颗牙就像失去了保护伞。让很多人噩梦般痛苦的蛀牙，都是从牙釉质的破坏开始的。
修复牙釉质，堪称是仿生领域一项最“硬”的挑战，科学家们没有停止过尝试。常见的补牙材料，例如复合树脂、陶瓷和汞合金等，它们几乎发挥着“填料”的功能，适用于“大洞”修补，但对小缺小裂却填不进去，并且与天然组织之间也不能完全结合。
“理想的修复方法，应该是材料、结构、力学性能三者的统一，而且能实现原位修复。”刘昭明说。
图：不同再生时期，人牙釉质的扫描电镜图片(6小时，12小时和48小时)。蓝色区域是天然牙釉质，绿色区域是修复后的牙釉质。黑色标尺为1微米。
2、两滴修补液，“长”出牙釉质
研究团队成员将富含磷酸钙团簇的溶液，用滴管滴在人工龋齿表面，随后将其放入到一个模拟口腔唾液环境的溶液中。实验测量显示，48小时后，牙釉质“长”高了2~3微米。“也就是说，牙齿上长出了一种连续的材料，一个与原组织一模一样、完全结合的生物结构。”
德国著名生物矿化学家、康斯坦兹大学Helmut Clfen教授评价说：这是我所知道的迄今为止最好的牙釉质修复材料，有望在临床上真正实现牙釉质的原位修复。
这项研究受到了国家重点研发项目，国家自然科学基金和中国博士后科学基金的支持。项目结题时，唐教授被修复的牙齿将是其中一份“答卷”。
疫苗要保持活性，必须低温保存，这已是我们的生活常识。科学家最新的一项研究打破了这一常规：让疫苗自己“穿”上一件“外衣”，它就能在常温下保存一周以上。这种疫苗制备的新方法，有望帮助应对炎热地区发展中国家的疫苗困境。
1、运用基因工程和生物矿化方法实现疫苗热稳定
“在此之前，科学家希望在疫苗中引入抗热基因，但是收效甚微。”唐睿康介绍，他们的研究团队另辟蹊径，尝试在疫苗的衣壳上引入矿化基因，让疫苗“自学”矿化，为自己“穿”上一层 “外衣”，也能达到抗热的目的。
图片说明：基因工程在疫苗表面引入矿化功能片段(蓝色)从而通过自矿化获得常温疫苗。
“外衣”是如何“织”成的？唐睿康说，这项研究同时运用了生物矿化与遗传技术。生物矿化(biomineralization)是指由生物体通过生物大分子的调控生成无机矿物的过程。鸡蛋壳、贝壳、牙齿，都是大自然生物矿化的产物。“鸡蛋因为有了一层蛋壳，它就能在室温下保存一周以上。”在此之前，唐睿康课题组曾成功在酵母细胞和斑马鱼卵的外层“穿”上一层矿化的“外衣”。
2、仿生核肽为疫苗织就矿化表壳
“通过研究，我们找到了有效的位点，将仿生核肽(biomimetic nucleating peptides)整合到疫苗的衣壳上，这样，疫苗就能自主地将磷酸钙引入到疫苗表面，获得一个矿化表壳。”唐睿康说，这种矿化外壳令封闭的疫苗产生了很好的热稳定性，疫苗能在26℃下储存超过9天，在37℃下能保存约1周的时间。同时，通过体内体外实验证明，这种工程疫苗依然能有效地产生预防疾病的作用。
这一研究得到了浙江大学中央高校基本科研业务费(校长专项)、国家“973计划”和国家自然科学基金的资助。目前，由于大部分疫苗的蛋白序列和三维结构已被解析，类似的基因工程策略可以广泛地应用于现有疫苗的改造。这一策略结合了基因工程和生物矿化的优点，方便、简单、低成本，为抗热疫苗的设计提供了一个切实可行的新思路，特别有利于规模化生产和质量控制。
科研之路充满着不确定性，而这种不确定性也正是惊喜的来源。这些年来，唐睿康愈发明确，自己的本职就是和团队共同从事科研项目，其他的事就是次要的。回归科研本身，专心致志的做一件事，其中已经蕴含着极大的乐趣。
对于团队成员们来说，唐睿康教授如同一座“标杆”。而唐睿康认为自己是一个“靶子”：在学生还未达到自己高度的时候，以我为目标。但某一天超越了我，那就向更辽阔的天空去翱翔吧。
参考来源：
唐睿康教授课题组成果发表在《Nature》上，浙江大学化学系
唐睿康教授课题组：黑科技 牙齿有缺损?两滴药水“长”出牙釉质，求是采风
周炜，等：疫苗“穿衣”实现常温保存，浙大新闻办
热烈祝贺唐睿康教授荣获“中国青年科技奖”，浙江大学化学系