文献速递|肿瘤浸润的人CD4 调节性T细胞表现出明显的肿瘤和新抗原反应活性
CD4 调节性T细胞(Treg)在维持自身耐受方面具有重要作用;然而，它们也可能在抗肿瘤免疫反应中发挥有害作用。Treg细胞在肿瘤中出现频率升高与癌症患者的疾病进展和生存不良有关。Treg细胞在肿瘤微环境中扩增的抗原特异性尚不清楚;回答这个问题可能为免疫治疗方法提供重要的见解。
为了解决这个问题，美国国家卫生研究院(NIH)国家癌症研究所(NCI)外科分会Mojgan Ahmadzadeh团队使用了一种新的组合方法来表征转移性黑色素瘤、胃肠道和卵巢癌患者瘤内Treg细胞的T细胞受体(TCR)谱，并阐明其抗原特异性。肿瘤内Treg细胞（Resident Treg）的TCR是多样的，与循环Treg细胞显示出显著性重叠，但与肿瘤或血液中的常规T细胞(Tconv)并未有显著性重叠。从Treg细胞中分离的TCRs对自身肿瘤和突变的新抗原表现出特异性反应活性，提示瘤内Treg细胞以肿瘤抗原选择性的方式作用，导致其在肿瘤微环境中活化和克隆扩增。肿瘤抗原特异性Treg来源的TCRs存在于肿瘤和循环中，提示这两种Treg细胞间隔均可作为肿瘤特异性TCRs的来源。这些发现为肿瘤浸润人类Treg细胞的TCR特异性提供了见解，这可能对癌症免疫治疗有潜在的影响。
我们发现瘤内Treg细胞的TCR库与肿瘤及PBL中的Tconv细胞不同;然而，它与循环Treg细胞明显重叠。此外，来自瘤内Treg细胞的最主要的TCRs被证明是肿瘤反应性的和公认的突变的癌症新抗原。经鉴定的肿瘤抗原特异性Treg细胞也在循环中发现，提示PBL可作为肿瘤特异性TCRs的额外来源。这些发现为肿瘤浸润人类Treg细胞的TCR特异性提供了见解。
瘤内Treg细胞(FOXP3 TUM) TCRB库表现出多样性，表现出独特的TCRB克隆型曲目而Tconv细胞(FOXP3−TUM)研究的6例患者(图1B)。只有一小部分的TCRBclonotypes之间共享FOXP3 FOXP3−子集,占0.5% ~ 13.2%(平均7.9%，n = 6例)FOXP3 人群，与之前的一份报告比较一致健康成PBL中循环Treg和Tconv亚群的变化(18)。这些发现揭示了肿瘤内的TCRB表达谱FOXP3 Treg细胞主要与瘤内Tconv不同低克隆重叠的细胞，与PBL的结果一致，提示瘤内Treg细胞的积累可能是肿瘤中抗原特异性克隆扩增介导的微环境。
在这项研究中,我们发现细胞的瘤内Treg细胞瘤内的不同于Tconv细胞。此外，瘤内Treg细胞中最主要的TCRs具有肿瘤反应性，可识别突变的肿瘤新抗原，提示肿瘤抗原可能驱动瘤内Treg细胞的克隆扩增。
肿瘤内优势Treg细胞的TCR序列与循环Treg细胞相似。总的来说，这些结果揭示了treg来源的TCRs的肿瘤特异性和新抗原特异性反应活性，这可能为肿瘤特异性的tcr修饰T细胞的产生提供了机会，为癌症患者的过继T细胞治疗提供了机会。通过比较同一患者肿瘤中FOXP3亚群和PBL的TCR库，可以全面分析肿瘤内Treg和Tconv细胞之间存在大量的多克隆多样性，但肿瘤内和循环中FOXP3 Treg群体之间存在显著的室间重叠。
该研究进一步表明，与某些小鼠模型不同，tconv衍生的Treg也可能参与瘤内Treg池，尽管在有些报道中，Treg细胞在人类肿瘤中积累的机制并不突出不能完全排除这种可能性。人类瘤内Treg细胞积累的主要机制仍不明确;然而，本研究揭示的肿瘤内treg来源的TCRs的肿瘤特异性反应表明，TCRs可能被用于潜在的抗肿瘤治疗方法。
结论
综上所述，该文献报道了人类瘤内Treg细胞具有独特的TCR库，与循环和肿瘤驻留的Tconv细胞重叠极少，是肿瘤和新抗原反应性细胞。Treg细胞在肿瘤中的积累可用于鉴别和分离用于癌症患者免疫治疗的新型强效肿瘤和新抗原反应性TCRs。在本研究中，TCRs仅根据其在肿瘤中的频率来选择。未来的研究可能会基于FOXP3的共表达和活化标志物选择TCRs，进一步丰富瘤内Treg细胞的活化子集。
此外，这种组合方法有可能用于从功能读数模糊的其他调节性和非调节性T细胞中分离出的TCRs的抗原筛选。通过将TCR克隆到自体PBL中，可以绕过原细胞固有的功能特性，利用已知的效应参数评价TCR的抗原特异性。
参考文献
Mojgan Ahmadzadeh, Anna Pasetto, Li Jia1, Drew C. Deniger, Sanja Stevanović，Paul F. Robbins, Steven A. Rosenberg.Tumor-infiltrating human CD4 regulatory T cells display a distinct TCR repertoire and exhibit tumor and neoantigen reactivity.Sci. Immunol. 4, eaao4310 (2019)
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