肿瘤免疫治疗：一切才刚刚开始
►参加论坛的三位嘉宾，他们分别为陈列平、Patrick Hwu和Elizabeth Jaffee
撰文 | 沈丹丽
责编 | 叶水送
● ● ●
“大家好，我是讲中文还是讲英文啊？”身着深蓝T恤的陈列平上台后，问了第一句话。台下的听众笑了，“怂恿”他讲中文。在后面的环节中，陈列平也非常配合地在大部分时间里讲起了中文。肿瘤免疫这样一个概念，对于不少普通人来说是陌生的，更不用说用英文来解释了。
7月初，在清华大学郑裕彤讲堂举办的以“肿瘤免疫治疗”为主题的“未来论坛”上，耶鲁大学医学院免疫学教授陈列平、安德森癌症中心肿瘤内科主任Patrick Hwu以及美国癌症研究协会会长、约翰霍普金斯大学教授 Elizabeth Jaffee，分别做了关于癌症免疫治疗前沿的主旨演讲，分享了他们的最新发现。
自2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破以来，肿瘤免疫治疗一直备受关注。2016 年，美国临床肿瘤学会（ASCO）将免疫治疗评为 2015 年癌症研究领域的最大进展。2017 年，CAR-T 疗法获批上市；以 PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂药物，在不同的癌症治疗中频获批准。
不过在现场几位嘉宾看来，我们不但应对肿瘤免疫治疗的未来充满期待，更应对过去的经验和教训进行冷静思考。
1肿瘤免疫治疗的水管“理论”
自1998年开始，从细胞因子（IL-2,IFNs）、癌症疫苗（Provenge）、抗CTLA-4 抗体（ipilimumab）到细胞治疗（CAR-T），美国FDA陆续批准了一系列肿瘤免疫疗法，并使之成为标准的治疗。在这二十年里，这些肿瘤免疫疗法仅适用于少数几种肿瘤，却有许多失败的经验。比如，细胞因子在证明可治疗黑色素瘤和肾癌后，很快扩展到其他类型的肿瘤，但是它在肺癌、卵巢癌等多种实体肿瘤的尝试上都以失败而告终。
“你在读文献时，不一定能读到或去读这些案例。很多公司甚至不会发表这些失败的案例。但是我查阅了许多阴性的结果，因为从这些阴性结果可以学到很多东西。”陈列平表示。
原定的题目是“肿瘤免疫治疗的未来”，陈列平觉得范围有点太大。在三四十年的发展中，肿瘤免疫治疗经历了低潮和高潮，他将分享的内容集中在了这一路走来的经验和教训。
传统的或是大部分肿瘤免疫疗法的主要思路是“免疫增强”：增强人体免疫，杀灭肿瘤。但“为什么这些疗法不能广泛地应用于治疗多种癌症？”陈列平反问到，他总结了一下，失败的原因主要可能有两个：一是毒性，当免疫系统升高到一定高度，超出了正常的生理水平，机体往往要付出代价，其代价就是“毒性”；二是有效性，比如肿瘤疫苗，在大部分患者没有治疗效果，而个别患者达到效果时，通常具有毒性（副作用）。陈列平认为，传统免疫增强的方法并非不可行，但问题在于如何控制毒性。
在众多肿瘤免疫疗法中，抗PD疗法（抗PD-1和PD-L1抗体治疗的简称）却成了例外。自2014年第一个用于黑色素瘤的药物被批准以来，美国FDA在4年里已经批准了此疗法用于十几种肿瘤，除此之外，临床试验还在继续进行中，而且已经证明对至少25种癌症（绝大多数是难治的实体瘤）有效。今年6月中旬，百时美施贵宝（BMS）的PD-1单抗药物Nivolumab成为第一款在中国提交上市申请并获批的、针对肺癌患者的PD-1/PD-L1单抗药物。
“那么问题就来了，为什么这个治疗能得到如此广泛的适应症，而且还有毒性低等优势？”陈列平说到。
“我们差不多花了十年时间才搞清楚这个疗法的基本机理，”陈列平表示，“实际上，肿瘤免疫反应常常在肿瘤组织周围被选择性地抑制，而没有全身的抑制。很多病人免疫治疗无效，不是因为无法系统性地激活免疫反应，而是在肿瘤组织周围无法激活免疫反应。他还举例到，癌症晚期病人依然能够从血液、骨髓中提取到有活性的淋巴细胞。另外，用肿瘤疫苗或细胞治疗时，在血液中可以检测到大量效应T淋巴细胞，肿瘤却还在生长。他们发现，这是因为肿瘤微环境中的免疫抑制发挥着重要的作用。
陈列平以“水管”为例做了一个比喻。正常情况下的免疫反应，好比水流正常流通。一旦水管中间出现了阻断，水流就无法通过。阻断的地方好比是肿瘤发生的位置。解决的方法之一是增强水压，强行让水流通过（免疫增强），还有一种方法是找到缺陷的部位，选择性地去除阻碍，让水流通过（免疫正常化）。抗PD疗法使用的就是后一个方法：找到肿瘤微环境中免疫反应抑制的通路，然后阻断这一通路，让免疫反应恢复正常。
陈列平还总结了抗PD疗法有三大独特的特征：一是使肿瘤免疫正常化；二是选择性靶向肿瘤微环境；三是重塑肿瘤微环境中的免疫反应。“给药之前，我们发现病人身上不止有PD-1、PD-L1的缺陷，还有其他许多抑制分子。但当我们阻断了这一个通路以后，整个微环境改变了，说明免疫系统可以自我纠正。相当于控制了一个主开关，可以改变整个环境。我们现在也在研究为什么有这些特殊的分子。”陈列平讲到。至于IDO抑制剂的临床试验无效，他猜测可能与这一方法无法重塑肿瘤微环境中的免疫反应有关。
不过，陈列平并不认为基于免疫正常化的疗法是完美的。目前，抗PD治疗对晚期肿瘤的效果基本上在25%—30%左右。对这一疗法无效的病人，往往是因为肿瘤微环境中缺少了PD-1或PD-L1。“只有25%-30%的肿瘤采用PD-1/PD-L1通路来抑制免疫反应，而其他肿瘤用了另外的分子通路或机理来逃脱免疫反应的攻击，对于这些机理我们知之甚少。”在陈列平来看，这说明了日后工作的艰巨性。他鼓励年轻的科学家朝着这个方向努力，找到更多这类使肿瘤免疫反应正常化的通路，从而治愈更多肿瘤。
2肿瘤免疫治疗如何解决有效率低问题
除了抗PD疗法，Hwu和Jaffee也分别分享了他们对肿瘤免疫疗法的最新认识。Hwu介绍了肿瘤免疫耐受的因素。在与免疫系统的长期互相作用中，肿瘤会聪明地利用多种机制来抵抗免疫细胞的杀伤，如PI3K通路及糖酵解通路都参与了相应的过程。抑制肿瘤糖酵解通路，能提高免疫细胞对肿瘤的杀伤力。
“不要吃糖。肿瘤喜欢糖。”Hwu在演讲中给了现场的听众一个善意而幽默的提醒。
随着肿瘤遗传学研究的深入，基于肿瘤基因组特征的免疫治疗也开始引起关注，Jaffee则介绍了在这一领域的进展。研究者发现，具有微卫星不稳定性/DNA错配修复缺陷（MSI/dMMR）的肿瘤病人，癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误DNA。
2017年，美国FDA批准了PD-1抗体——帕博利珠单抗，用于有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷的晚期或转移性实体肿瘤患者。这是FDA批准的首款不按照肿瘤来源，而直接按生物标志物就可以使用的抗癌药物，被认为具有划时代的意义。
►对话环节的嘉宾，从左到右分别为陈列平、Patrick Hwu、Elizabeth Jaffee、宋文儒和董晨
3肿瘤免疫新药的研发：除了Science，应该还有Art
在对话环节，参与的还有清华大学医学院院长、免疫学研究所所长董晨教授，以及科越医药联合创始人、总裁和研发负责人宋文儒医生。宋文儒介绍了肿瘤免疫治疗的另一重要靶点——CTLA-4。他曾参与开发抗CTLA-4药物项目，分享了抗CTLA-4药物开发背后的小故事：当辉瑞的CTLA-4 抗体（Tremelimumab）在黑色素瘤的三期临床试验进行了预先设定（pre-specified） 早期的期中分析（interim analysis）后，发现治疗组和对照组没区别，这个项目被宣布无效。
“现在看来，实际上这是一个错误的决定。”宋文儒表示。因为免疫治疗的对象是免疫细胞，而不是直接作用于肿瘤细胞。它和传统杀死肿瘤细胞的药物在发挥疗效时有很大区别。免疫系统的激活需要时间，然后才作用于肿瘤细胞，因此免疫治疗往往需要更长时间才能看到疗效。
正是看到了辉瑞的CTLA-4 抗体这一特点，当时跨国药企百时美施贵宝（BMS）进行另外一个CTLA-4 抗体（Ipilimumab）的黑色素瘤三期临床试验，重新修改了临床试验设计方案，并与美国FDA就药物审批达成了特殊协议（SPA），比如把End Point（临床试验终点）从PFS（无进展生存期）改为OS（总生存期），并且取消了所有的预先设定的期中分析。（注：无进展生存期是指从随机化到病人出现肿瘤进展或死亡的时间，总生存期是从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。由于多了“出现肿瘤进展”这一节点，前者往往会短于后者。在患者的生存期能充分时，后者被认为是肿瘤临床试验最佳的疗效终点。）
2011年，施贵宝的Yervoy（抗CTLA-4单抗ipilimumab）获批，成为第一款获批的免疫检查点抑制剂药品。“如果BMS的这一试验失败的话，肿瘤免疫治疗可能还会在黑暗中摸索更长的时间。CTLA-4抗体研发使我们学习和摸索出一些免疫治疗的独特临床研发经验教训。”宋文儒说到。
宋文儒对抗PD疗法和抗CTLA-4疗法两种治疗思路做了个有趣的对比。Ｔ细胞相当于士兵，它可以在战场（肿瘤部位）见到敌人（肿瘤细胞）后“叛变”，也可以重新被激活来杀肿瘤细胞。淋巴器官中的抗原呈递细胞（APC）相当于军队里的司令部指挥，选择和派遣肿瘤特异性T细胞到肿瘤部位去杀肿瘤细胞。简单讲，CTLA-4主要作用在淋巴器官中的司令部，使所有T细胞激活，而PD-1和PD-L1主要作用于周围肿瘤部位，使肿瘤特异性T细胞激活来杀肿瘤细胞。
相比之下，PD-1、PD-L1的临床反应比较快，CTLA-4则比较慢。这也可以部分解释为什么这两者合用效果会更好些，但是合用的副作用也更严重，目前已临床应用于黑色素瘤、肺癌、肾癌等。
宋文儒认为，虽然大家肯定感觉CTLA-4不如PD-1靶点好，目前只适用于黑色素瘤，但是抗CTLA-4疗法为肿瘤免疫治疗带来了非常重要的一课。在肿瘤免疫新药的开发中，包含了两个重要因素，一是Science（科学），一是Art（艺术）。前者包括科学发现如CTLA-4、PD-1等重要分子，这得益于科学研究的进展，非常关键。后者则体现在临床试验的设计，比如临床疗效评价的改进等。从CTLA-4和PD-1/PD-L1抗体获批的故事中可以看到，对两者的合理把握，正是伴随着人类对疾病和科学认识的不断深入。
4肿瘤免疫证处于一个微妙的时机：The End of Beginning
早在一个多世纪前，美国骨科医生威廉·科利（William Coley）用酿脓链球菌感染癌症患者的肿瘤组织，被认为是肿瘤免疫治疗理念的雏形。后来化疗、放疗等疗法的相继出现，免疫治疗由于疗效不稳定，渐渐淡出了人们的视野。如今，肿瘤免疫治疗又火热起来，被看作是继手术、放疗、化疗、靶向治疗后抗肿瘤的又一大方法。
肿瘤免疫治疗为何能走出低潮？Jaffee认为，这是由于科学家花费了20-30年的时间在基础领域的耕耘，才让我们实现用抗体改变信号的方法，激活Ｔ细胞。Hwu也认为，肿瘤免疫治疗最早成功的是白介素2（IL-2），这是一种可以刺激Ｔ细胞的蛋白质。虽然用它来治疗肿瘤病人不是非常有效，而且带有毒性，大概只对5%的病人起作用，但这部分人治愈了，这为他们今后努力的方向提供了线索。而陈列平则表示，当他开始从事这方面研究时，肿瘤免疫治疗是个相对冷门的领域，“那时候我们可以静下心来，做好基础工作，搞清楚这个分子通路正常的生理学功能。”
时下抗PD疗法俨然成了抗癌药物的“明星”靶点。“我听说现在中国正在进行的临床试验就有20多个。假设你是在一名中国医生，有20种不同的PD-1抗体，同时面对着这么多种肿瘤，怎么决定用哪一种？”对话环节主持人、北京生命科学研究所所长王晓东抛出了一个难题。
Hwu笑称，他会用最便宜的那种，现在全球的疾病负担还很重，找到每个人都能用得上的有效药物非常重要。他相信，随着中国获批药物的数量增多，涌入市场，药价会随之降低，患者也会因此获益。而董晨希望则能够有更多的研究，政府除了对本土研究的支持，也能开放市场，使其他国家的药企可以投入到中国疾病研究中来。
“我们现在有了一个很好的开头。虽然我们知道了很多东西，但还有很多未知，等待我们去探讨。”陈列平认为，肿瘤免疫治疗正处于一个很微妙的时机，他称之为“the end of beginning”。