《如何制造一个人》| 零件工厂：用重编程细胞制造组织和器官

本文经授权摘自《如何制造一个人》

作者：菲利普·鲍尔

封面：Harry Woodgate

几年前，日本生物学家小林俊宽和中内启光发现了一种让干细胞言听计从的方法。他们的想法是在宿主动物中为所需要的器官创造一个“龛位”（niche）：对胚胎进行改造，使之失去形成这种器官的能力，从而在这种器官原本的位置上留出一个空间。这一想法源自20 世纪90年代早期的一项研究，在这项研究中，研究人员以一种特殊的小鼠为研究动物，这种小鼠缺失了一个关键的基因，因而无法产生免疫系统的白细胞。当科学家把取自正常小鼠，含有这个基因的胚胎干细胞注射入缺失这个基因的小鼠胚胎后，他们发现这些胚胎发育成的小鼠能够产生白细胞。

这表明宿主的胚胎非常“足智多谋”。上述被注射进胚胎的干细胞最初并没有特定的命运：它们可以发育成任何类型的组织。但随着胚胎的发育，胚胎中原有的细胞似乎在说：“是时候产生免疫细胞了，等等，我们没有产生白细胞的基因。啊，看，这些'外来户’有。干脆让它们承担这个任务吧！”

当然，细胞并没有这么通人性。但有时候，如果不用这种拟人化的表达方式，就很难把其中的原理讲得浅显易懂，因为细胞的应答方式中似乎蕴含着一种远见卓识、聪明才智以及团队协作能力。“似乎”这个词中蕴含着一种张力，影响着我们看待生命中细胞和组织的身份以及自主性的方式。

更关键的是，生长中的生物体确实会利用来自另一生物体的合适细胞，去主动填补一个空白的“组织龛位”（tissue niche）。2010年，在剑桥大学格登研究所工作的小林俊宽发现，人为地创造一个龛位能够诱发这个过程。他和同事首先在小鼠囊胚中敲除了一个对胰腺发育至关重要的基因，然后向这些胚胎中加入了一些取自另一只小鼠，上述基因仍然正常的细胞。不出意外，这些胚胎发育成了有胰腺的小鼠。两年后，小林俊宽和中内启光证明同样的方法也能用于制造肾脏。

跨物种地应用这种方法所面临的挑战似乎要高出一个数量级。小林俊宽和中内启光首次“打破物种界限”是借助小鼠和大鼠完成的：他们在缺乏胰腺形成基因的小鼠体内让大鼠的胚胎干细胞发育成了胰腺，也在缺乏胰腺形成基因的大鼠体内让小鼠的胚胎干细胞发育成了胰腺。换句话说，由此产生的嵌合体老鼠的胰腺完全是由另一个物种的细胞构成的。

大脑类器官

使用这些小鼠-大鼠嵌合体开展的实验揭示了一些令我啧啧称奇的现象。在大鼠的多能干细胞被植入小鼠的胚胎后，这些干细胞会形成小鼠胆囊的一部分。但大鼠是没有胆囊的！大鼠的细胞怎么能形成大鼠自己都没有的器官呢？显然，如果条件允许，大鼠细胞拥有形成胆囊组织的能力，小鼠胚胎中“是时候长出胆囊了”的信号解锁了这种能力。这种能力不是凭空而来的：大鼠和小鼠在进化上的共同祖先确实都有胆囊，但大鼠的胆囊在进化过程中消失了。然而大鼠的细胞仍然把胆囊的发育指令“铭记在心”，就像保存它们进化历史的记忆一样。那么，人类的细胞是否有潜力发育成人类没有的身体器官（来自我们进化上的祖先发育过程的记忆）呢？

小林俊宽等人的研究表明，通过跨物种嵌合体来培养器官在啮齿类动物上是可以实现的。那么人和猪呢？这就没那么简单了。一方面，实验的时间会更长，因为猪的妊娠期为3个月，而小鼠的妊娠期只有3周。另一方面，人类和猪在进化上的亲缘关系比小鼠和大鼠的亲缘关系要远得多。

要在猪体内制造人的器官，第一步是证明可以在猪体内制造出器官的龛位。2013年，小林俊宽和中内启光的研究发现，在移植了另一头猪的胚胎干细胞后，缺乏胰腺发育关键基因的猪胚胎确实可以长出胰腺。这样产生的公猪甚至可以作为精子的来源，借助体外受精技术产生更多的“无胰腺”猪，这些猪带有现成的龛位，可供胰腺生长。

但人的干细胞能填补这种龛位吗？

一项耗时4年的研究搞清楚了这个问题。2017年，美国加州索尔克研究所（Salk Institute）的生物学家胡安·卡洛斯·伊兹皮苏阿·贝尔蒙特（Juan Carlos Izpisúa Belmonte）和同事报道称，他们制造出了含有人类细胞的猪胚胎。这些研究人员把人诱导多能干细胞导入囊胚期的猪胚胎，然后让这些胚胎最多发育了4周。（研究人员不允许这些胚胎进一步发育，以免长有人类组织的猪引发伦理争议。）尽管这些人类细胞在猪体内的存活率相当低，但仍有一些细胞存活了下来，并发育成肌肉以及一些器官的前体细胞。这个研究团队还发现，人诱导多能干细胞也能在牛胚胎中存活，但存活率同样不高。

这些研究结果距离证明人类器官能在猪体内生长还有一段距离。但鉴于目前的进展，我相信这在理论上是可以实现的。但我们应该用猪来培养人的器官吗？

《如何制造一个人：

改造生命的科学和被科学塑造的文化》

作者：[英] 菲利普·鲍尔 著