阿托伐他汀联合低剂量地塞米松治疗慢性硬膜下血肿：II期概念验证阶段临床试验
文献导读
慢性硬膜下血肿（chronic subdural hematoma，CSDH）因人口老龄化、抗板抗凝药物的应用发病率和病死率逐年增高，外科手术仍是目前治疗的首选，但仍有一定复发率和手术并发症。2014年研究表明阿托他汀（ATO）通过改善炎症可安全有效促进血肿吸收。糖皮质激素在既往研究中显示了对CSDH的改善作用，但剂量各异，天津医科大学总医院的江荣才教授团队通过一项概念验证性研究来分析ATO联合的低剂量地塞米松（Dexamethasone，DXM）治疗SCDH的安全性和有效性。结果发表在2021年1月的J Neurosurg上。
研究背景
2014年，来自3家医疗中心的研究首次报道ATO在促进血肿吸收上显示了疗效及安全性。在SDH的小鼠模型中，ATO可改善炎症和血肿。2017年，Chan等人发现应用ATO治疗CSHDH患者可降低疾病恶化概率，减少钻孔引流。2018年，Tang等人分析了245例成人CSDH患者，围手术期应用ATO和CSDH复发率低有关。除此之外，系统综述发现口服ATO对治疗CSDH有效。近期的双盲随机安慰剂对照研究显示20mg ATO使用8周是安全有效的，可减少血肿量，改善患者临床表现。该研究是基于既往的研究结果显示他汀类药物有抗炎效果，能动员内皮祖细胞（EPCs）来修复血管。但是本研究中11.2%参与者对ATO治疗没有反应，延长疗程会增加药物并发症、降低药物治疗依从性，因此我们推测，联合低剂量DXM可提高或加速ATO疗效。该方法可避免大剂量DXM的不良反应，本文就该设想开展一项II期临床试验。
方法
时间：2014.7-2018.12
地点：天津医科大学总医院
研究类型：一项开放标签、对评估者采取盲法的平行概念验证的随机试验
患者入组：≥18岁成年男性、非怀孕女性，CT或MRI确诊原发性幕上CSDH、中线移位<1cm，由2位主治外科医生确认没有脑疝风险、不需要急诊手术。同时患者轻度意识障碍MGC-GCS分级<3级且既往没有CSDH手术史。入选标准同ATOCH研究。
排除标准：对他汀类药物过敏，继发性CSDH（如肿瘤、出血倾向）、严重合并症或肝病、既往1周内用过他汀类药物或糖皮质激素、计划需要口服他汀类3个月、血糖控制欠佳的糖尿病、未控制的高血压或感染，以及4周内曾参加过其他临床研究。
患者一旦入组通过计算机软件算得的随机数被分组至ATO组或ATO+DXM组。因该研究为概念验证性研究，因此没有计算样本量。但是基于2014-2018年的研究我们估计纳入60例患者
治疗和随访：60例患者进行1:1分组：
ATO组：口服ATO 20mg qd连续口服5周
ATO+DXM组：ATO 20mg qd+DXM连续口服5周，其中DXM的用法：2.25mg qd口服2周，后减量为0.75mg bid口服2周，0.75mg qd口服1周。
结果评估
主要终点：
CT或MRI上由3位神经影像医生盲评用药后5周内血肿缩小；血肿体积（HV）采用Tada公式：最大长径×最大宽度×最大厚度÷2，两侧血肿分别计算，总HV=左侧HV+右侧HV。
次要结局：
① MGS-GCS评分（首剂用药时、用药第5周、12周），由2位不知道治疗分组的神经外科主治医师进行评分
② HV缩小体积：用药第2周、12周
③ 神经功能评分（第5、12周）：ADL-BSI（日常活动能力Barthel指数）、GOSE
④ 需要转外科手术的比例
⑤ 实验室检查结果
荧光激活细胞分选（FACs）评估
每组30例患者，ATO组24例、ATO+DXM组26例在入院、治疗第2周、5周时分别采血进行荧光激活细胞分类（FACs）评估。外周血标本用0.32%柠檬酸钠作为抗凝剂行流式细胞分析EPCs、T调节细胞（Treg）、T淋巴细胞。这些指标评分反映全身炎症或血管修复。
EPCs：室温下用300g密度梯度离心20min从全血中分离出单核细胞，并用异硫氰酸荧光素（FITC）-CD34和藻红蛋白（PE）-CD133进行荧光染色。
Treg：商用试剂盒
T淋巴细胞亚群：用FITC-CD34、PE-CD8、PerCP-CD19进行分类
实验室检查
在治疗的第2、5周分析全血细胞计数、INR、APTT、Fib和D-二聚体、ALT、AST、γ-GT、尿素氮、血肌酐和血糖。
安全性监测
研究随访期间密切监测患者住院期间和门诊随访中所有不良反应，糖代谢异常、高血糖血症、高血糖相关的院内感染也进行监测。
结果
图1显示了患者入组流程，2014.7-2018.12共有315例CSDH患者，其中212直接行手术治疗，剩余103例中有43例不符合入组条件。
表1是两组患者的基本人口学资料及临床特征。
66例入组患者平均年龄为66.6±12.6岁，无死亡和失访，只有3例ATO组和2例ATO-DXM组的患者没有在第2、5周行影像学检查评估。ATO组在第5周时血肿减少24.3%，ATO-DXM组较ATO组减少更多：第2周（7.02±13.06 vs 23.11±15.37ml；p=0.0056）、第5周（23.32±26.35 vs 43.27±19.09ml；p=0.0005）, 和第12周（44.71±35.92 vs 63.78± 25.45ml；p=0.0009) 。ATO+DXM组相比ATO组，在第2周（34.47%±22.17% vs 12.16%±22.08%，p=0.002)、5周（64.80%±26.46% vs 39.46%±41.61%，p=0.0005)及第12周（92.52%±24.75%vs 78.50%±43.59%，p=0.0422）血肿体积缩小更明显血，见图2。
图2. 治疗2周、5周、12周后血肿体积的变化
图A 血肿较基线缩小的绝对体积
图B 血肿较极基线缩小的相对体积（治疗前HV-治疗后HV）/治疗前HV×100%
ATO+DXM组治疗5周后较ATO组MGS-GCS评分改善更明显，治疗2周时没有明显差异，见表2。ATO+DMX组83.33%患者、ATO组32.14%患者在治疗第5周时神经功能恢复正常（MGS-GCS评分0分）。
表2. ATO组和ATO-DXM组的临床特征
图3显示CSDH患者典型的影像学表现，治疗12周时ATO组和ATO+DXM组的MGS-GCS评分没有明显差异（表2），两组患者在治疗第5周、12周时ADL-BI评分85-100的比率差异不多（ADL-BI≥85, p分别为0.187及0.473；ADL-BI=100，p=0.737及1.000）。联合用药治疗组患者GOSE评分在第5周、12周改善(GOSE≥7, p=0.415及0.473；GOSE=8, p=0.242及0.696)。
图3. ATO或ATO+DXM组CSDH患者的CT和MRI影像学表现
ATO+DXM组（14号病例）：A 基线90.1ml，B 治疗2周 40.54ml， C 治疗5周 17.84ml，D 治疗12周 0ml
ATO组（5号病例）：E 基线95.33ml，F 治疗2周 30.28ml，G 治疗5周 30.28ml，H 治疗12周 0ml
ATO组有4例、ATO+DXM组有1例转手术，分别在治疗后第14、16、40、48及36天，因血肿体积增大，出现MGS-GCS评分升高。ATO组4例中有2例在药物治疗2周后转手术，其他2例在治疗5周后转手术。ATO-DXM组在用药后48小时内行血肿腔引流。
两组患者中行FACS评估的患者的基线特征没有差异，包括血中EPCs水平，但EPCs在ATO+DXM组治疗2周后明显升高，在第5周时未再查到升高（图4B），Treg细胞水平在ATO-DXM组治疗2周、5周后明显升高（图4C），相反，相比ATO组，ATO+DXM组患者CD4+淋巴细胞明显较基线下降（图4D）， CD8+T淋巴细胞、CD19+B细胞计数两组类似。
图4. FACs分析血中的EPCs和淋巴细胞亚群
A. EPC和淋巴细胞亚群的门控分类策略
B. EPCs在两组均升高，在ATO-DXM组治疗2周时升高更明显，但第5周未显示差异
C. CD4+T细胞中Treg比例在治疗第2、5周时ATO+DXM组较ATO组更高
D. 治疗第2周、5周，CD4+T细胞计数在ATO+DXM组更低
E、F. CD8+T细胞和CD19+B细胞在两组间没有差别
1例患者因携带乙肝病毒出现肝酶僧高，双环醇和谷胱甘肽治疗3周后恢复正常。4例患者有轻度肝脏异常，1例患者有轻度不需处理的肌酐升高。糖皮质激素相关并发症：3例糖尿病患者有轻度血糖升高，2例出现非特异性恶心，8例出现体重增加。无感染、胃肠道出血、肌肉酸痛、横纹肌溶解等不良反应。2组患者的实验室检查也无明显差异。
讨论
本研究提示中等量CSDH患者应用低剂量ATO+DXM可更快缩小血肿体积，更快恢复神经功能，相比ATO能减少手术比例。12周的治疗患者可耐受。该结果提示短期低剂量联合应用DXM对中等量CSDH有利。
为了探索联合用药降低血肿量的可能机制，该研究监测了血浆中血管修复因子（EPCs）和炎症因子（T细胞）。治疗期间，EPC和淋巴细胞亚群的变化和HVs减少相关。该研究进一步支持低剂量DXM联合ATO可下调CD4+细胞和上调CD4+Tregs，该两种细胞均和细胞免疫相关。
联合用药可升高循环EPCs水平（对血管修复很重要）。既往研究显示CSDH患者循环EPCs含量较低，和血肿的发生和复发相关。ATO可升高EPCs改善小鼠模型血管再生。本研究提示联合DXM可进一步促进升高EPCs。
结论
在这项开放标签、对评估者采用盲法的临床研究结果显示相比单用ATO，ATO联合低剂量DXM可加速CSDH血肿吸收，改善神经功能。该结果显示两种药物应用时的在免疫调节和血管修复中的潜在协同作用。该概念验证性研究的阳性结果为将来III期临床研究提供了基础。
如东人民医院（南通大学附属如东医院）神经外科，1951年完成首例开颅术，1952年施行首例三叉神经切断术，1993年独立设科，2012年开展显微血管减压术，现有病床44张，医师11人（其中主任医师6人、副主任医师4人、国家认证专科医师6人），护士22人，为上海十院医疗集团神经外科联盟成员、如东高亮名医工作室、上海冬雷脑科医生集团联盟单位、南通市临床重点专科、南通市温馨服务示范科室、南通市巾帼志愿服务示范队、江苏省群众性经济技术创新工程示范岗、江苏省巾帼文明岗、全国颅内血肿微创穿刺清除技术协作医院、中国卒中中心联盟单位、国家级防治卒中中心。
恪守病人第一、生命至上的服务宗旨，树立时间就是脑、积极就是脑的服务理念，坚持质量立科、服务兴科、科技强科的发展战略，构筑学习型、研究型、创新型科室，结合县情、院情和科室人才梯队，加强学科亚专业建设和发展，初步形成重型颅脑损伤救治、脑血管病介入诊治、微创神经外科等三大技术优势，基本达到科有特色、人有专长的目标，颅脑损伤、脑血管病、颅脑肿瘤等诊治水平达到市内领先、国内先进，以其精湛的医疗技术和丰富的临床经验，为如东及周边地区广大百姓提供优质、高效、便利的全心全程全向服务。