长久以来，小分子药物以及抗体药物大部分都是靶向蛋白质类的靶点，比如受体蛋白。
但是，可以靶向的受体蛋白属于 “低垂的果实”，能够成药的靶点已经被采摘所剩无几。而转录组更容易降解、不稳定，靶向转录组成药难度更大。
现在一家美国生物制药初创 Talus Bio（以下简称 “Talus”）则瞄准了一类与 DNA 粘附在一起的蛋白质，这类蛋白在细胞内往往没有小分子可以靶向的位点。该公司宣称，他们正在将这类蛋白质与 DNA 分离，然后通过靶向此类蛋白调控致病基因，从而治疗疾病。
Talus 把这种开发新药的思路称之为 —— 活细胞基因调控分析技术，即在活细胞环境中分析和研究基因调节蛋白 (GRPs)。
（来源：Talus 官网）
据外媒报道，Talus 可能会利用这一思路开发小分子抑制剂，进行老药新用，以及确定蛋白降解剂、分子胶或小分子共价抑制剂等新技术的可行性。
“Talus 的方法是把与 DNA 结合的蛋白质分离出来，然后利用质谱仪对这些蛋白进行分析从而筛选靶点，这个想法听起来挺不错的。但是，我不确定 Talus 利用质谱仪是识别蛋白质还是定量分析，也不知道该公司所选药物靶点的具体位点。”RNA 靶向药物研发公司溪砾科技联合创始人兼 CEO 岳鹏告诉生辉。
获美国顶级孵化器支持，靶向与 DNA 结合的蛋白质Talus 是一家利用蛋白质大数据开发小分子药物的生物技术初创，2020 年 10 月，其从华盛顿大学和西雅图 Altius 生物医学研究所分拆出来，并筹集了 150 万美元种子前融资。随后，Talus 获得了美国顶级孵化器 Y Combinator 约 12.5 万美元的种子轮融资。Y Combinator 是美国最成功的孵化器之一，也是创业公司加速器领域的开拓者，已经支持创办了 2000 多家创业公司。Talus 的联合创始人兼首席执行官 Alex Federation 曾是 Altius 生物医学研究所研究员，主要开发新型蛋白质组学、基因组编辑和计算方法，以此模拟癌症中的基因调控机制；联合创始人兼首席技术官 Lindsay Pino 有超过十年利用质谱蛋白质组学方法治疗疾病的研究经验，专注于开发定量蛋白质组学技术。此外，该公司还拥有一支计算机科学家和机器学习工程师团队。图 | Talus 团队人员，左三为 Alex Federation，右三为 Lindsay Pino（来源：Talus 官网）该公司开发新疗法的基础在于 Lindsay Pino 开发的新技术。在博士后期间，Lindsay Pino 专注于利用质谱仪测量蛋白质，更偏向于理论验证。Alex Federation 此前曾与 Lindsay Pino 有过合作，两人现在开始推动 Lindsay Pino 实验室研究的转化工作。由于无法测量试管中所包含的所有蛋白质，Lindsay Pino 转变思路，决定测量与细胞核内 DNA 相互作用的蛋白质。然而，许多基因调控蛋白结构不稳定，取出细胞时很容易被降解掉，问题的关键就在于纯化过程去除了有助于稳定基因调控蛋白的 DNA 和其他蛋白质。针对基因调控蛋白的不稳定性，Talus 没有去除转录因子。相反利用药物处理细胞，然后通过专有技术平台 MARMOT 清除细胞中没有粘附在 DNA 上的所有物质，留下与 DNA 粘附的潜在蛋白靶点。最后利用质谱仪测量粘附在 DNA 上的所有蛋白质数量，解析质谱数据。“我们将利用这些数据和信息识别和开发靶向基因调控蛋白的药物，还可以根据这些基因调控蛋白数据进一步全面了解基因调控蛋白的全貌”。Lindsay Pino 说。据 Talus 介绍，目前正在构建大数据驱动的药物开发平台，专注于开发基因调节剂小分子药物。上述提到的 MARMOT 是 Talus 提供的第一个功能性蛋白质组学平台，可用于研究天然、未修饰细胞环境中全长 GRP（基因调节蛋白） 的药物发现工作。“Talus 使用 DIA 质谱建立了一个巨大的文库，然后再去文库查找蛋白质的具体细节。个人认为，DIA 是一种新的质谱仪，我们曾使用过这种设备，但这是非常混乱的。” 岳鹏说。该公司透露，该平台有助于更好地了解基因调节蛋白在各种疾病中的作用，以及开发出针对基因调节蛋白相关疾病的疗法。起初，Talus 开始与制药公司和研究机构建立了合作关系，共同测试专有的技术平台。不过，该公司的最终目标是开发自研药物管线。“根据在合作经验，我们将从接下来几个月到明年开始推出自己的管线项目。”Alex Federation 说。Talus 最初的适应症瞄准了肿瘤，第一个重点项目是针对癌症的小分子药物管线。紧接着，两位创始人通过探索验证将适应症扩展至更多适应症，包括抗衰老。“在出生时，我们有一个固定的基因组，随着时间的推移，该基因组会发生突变。但实际上，衰老并不是因为基因组的变化，而是因为核组织因子（ nuclear organizational factors ）的变化。有些因子是打开状态，有些因子是关闭状态，随着时间的推移，DNA 排布出现了紊乱。” Lindsay Pino 说。她表示，Talus 可以开发出能够切换这些开关的药物，使这些因子 “适当打开和关闭”。衰老与一切事物并存，这是一个很引人注目的领域。细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态，与老化、癌症以及其他疾病密切相关。“患癌症和心血管疾病的风险会随着年龄的增长而增加，如果我们能发现一些由于 DNA 组织紊乱而失去功能的开关，我们就可以开发出一些改善癌症或心血管治疗的疗法。我们认为，在很多适应症中，这些迹象都很明显。”未来，该公司的适应症可能还会扩展至心血管疾病，以及其他衰老相关的疾病。
