疾病导论系列 l 2020糖尿病酮症酸中毒（全文，M）**
现在，急诊科会诊的DKA或HHS有一些变化，比如老年糖尿病患者在感染等诱因后，或是SGLT2i治疗中出现的正常血糖DKA，或是DKA起病的2型糖尿病等，在治疗上目前可遵循的国内国际的指南一般为2009（ADA），2011（UK），2013（国内），以及201？儿科指南（ISPAD）
CKs Endocrine Notes 2020
2020疾病导论系列
糖尿病酮症酸中毒
Diabetic Ketoacidosis，DKA
陈康 编译
糖尿病酮症酸中毒(DKA)是糖尿病患者中最常见的急性高血糖急症。确诊为DKA病有三个基本条件：
“D”，即血糖水平升高或有糖尿病家族史；
“K”，尿酮酸或血酮酸升高；
“A”，高阴离子间隙代谢性酸中毒。
早期诊断和管理对改善患者预后至关重要。治疗方面的主要内容包括：
循环容量的恢复；
胰岛素治疗；
电解质替代；
任何潜在诱因的治疗。
如果治疗不规范，DKA仍然是一种发病率和死亡率可观的疾病，在很大程度上也是可以预防的。本文集中讨论DKA的流行病学、发病机制、危险因素和诊断，并为成人和儿童DKA病治疗提供实用建议。
内容
概述、诱因和病理生理**
诊断、筛查和预防**
治疗管理**
第一部分
概述、诱因和病理生理
介绍和概述
糖尿病酮症酸中毒(DKA)是糖尿病患者中最常见的急性高血糖急症。DKA是胰岛素绝对缺乏(即完全缺乏)或相对缺乏(即水平不足以抑制酮体产生)，以及伴随的反调节激素升高的结果，通常导致高血糖、代谢性酸中毒和酮症(血液或尿液中酮体水平升高；血酮浓度>3.0mmol/l)，常伴有不同程度的循环容量衰竭。DKA主要发生在1型糖尿病(T1DM，主要由胰岛β细胞的自身免疫破坏引起的)但也可能发生在控制不佳的2型糖尿病应激情况下(T2DM；胰岛素分泌或作用受损的结果)，如内外科急症青少年和新发T2DM也可发生(也称为酮症倾向的T2DM)(图1)。尽管任何疾病或生理应激都可能诱发DKA病，但最常见的原因是感染，尤其是尿路感染和胃肠炎。
图1:DKA的历史
第一次糖尿病昏迷报告可追溯到19世纪早期，包括以前未诊断或确诊的儿童和成人的孤立病例，这些患者表现出高血糖症症状快速发生，导致昏迷和死亡。
1857年，在一例糖尿病患者尿液中发现了丙酮。
二十年后，德国医生Adolf Kussmaul及同事报告患者的严重呼吸困难(过度换气)。
十年后，Stadelmann报告大多数糖尿病昏迷患者的尿液中除乙酰乙酸外，还含有大量的β-羟基丁酸。
在胰岛素治疗前，与糖尿病酮症酸中毒(DKA)相关的死亡率>90%，只有少数患者存活超过几个月。胰岛素应用的随后几十年里，死亡率下降，自2010年代以来，发达国家的死亡率下降至< 1-2%。
直到20世纪70年代，数据显示低剂量静脉注射胰岛素不仅可以降低葡萄糖和酮的浓度，与高剂量胰岛素作用相似，自此引入低剂量静脉注射胰岛素。
第一份ADA相关指南于2001年出版，第一版英国指南于2011年出版。
2018年，第一次儿童补液随机对照试验(RCT)显示，使用0.9%或0.45% 盐水进行快速或慢速容量校正的DKA病儿童的急性或恢复后神经功能结果没有差异。
DKA以前被认为是T1DM的一个重要临床特征，但在儿童和成人新诊断T2DM中也可出现。尽管酮症倾向T2DM可能出现在所有人群组，但流行病学数据表明，非洲或西班牙血统者似乎面临更大风险；这种倾向可能有遗传成分，但这一假设仍有待阐明。酮症倾向的T2DM常见存在肥胖、T2DM家族史以及胰岛素抵抗证据。尽管出现DKA和胰岛素浓度降低，但在免疫学检测中，这些个体在典型T1DM自身免疫标记物方面与出现高渗性高血糖状态(HHS)者具有相同频率，如胰岛细胞、胰岛素、谷氨酸脱羧酶和蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体，并且其β细胞功能在治疗后迅速恢复胰岛素分泌。因此，有酮症倾向T2DM患者通常可以回到口服降糖药物治疗，而不需要继续进行胰岛素治疗。DKA与并发症发生率高以及医疗保健资源利用率高相关，在被诊断为糖尿病是急性入院的主要原因的患者中，占所有出院人数的4-9% 。DKA仍然是一种昂贵的疾病。在美国，发生一次DKA估计要花费26,566美元。在英国，发生一次DKA费用估计成人为2064英镑，青少年(11-18岁)为1387英镑。在过内的情况要低很多，但如有基础病或合并症的情况会使情况复杂化。
用于定义DKA的标准在世界不同地区有所不同(表1)。2001年，美国糖尿病协会扩大了DKA定义，将轻度代谢性酸中毒、高血糖和酮体试验阳性包括在内(表1)。尽管DKA的所有定义都一致认为所有三种成分都需要存在，但葡萄糖浓度和记录酮症的方法各不相同。此外，所有指南都同意静脉或动脉的pH应<7.30。早期诊断和治疗对改善患者预后至关重要。在发达国家，儿童和成人死于DKA的风险低于1%，而在发展中国家，死亡率高得多，据报道儿童死亡率可高达3-13%。在成年人中，与DKA相关的死亡主要发生在老年人(>60岁)或患有严重突发疾病者。在儿童中，大多数与DKA相关的死亡是由脑损伤或脑水肿引起的。循证治疗策略包括纠正液体缺乏、胰岛素治疗、补充钾和纠正促发因素。
表1 DKA诊断标准
另一个可能发生的高血糖急症是HHS，以后有机会会详细介绍，其病理生理学有别于DKA，此处仅将其病理生理学列于BOX 1。
BOX 1高血糖高渗状态
本文内容主要涉及：
DKA流行病学、
病理生理学、
临床表现
管理；
此外，会包括DKA成人和儿童出院后的预防措施。
流行病学
由于大多数DKA患者需住院治疗，大多数流行病学数据可来自医院出院编码。在成人中，三分之二的DKA发作发生在诊断为T1DM的人群中，三分之一发生在T2DM人群中。在儿童(< 18岁)中，DKA通常发生在T1DM初始诊断时，不同人群发病率从13%到80%不等。T2DM青少年也可出现DKA，但发生频率低于T1DM儿童。此外，有报道诊断时即为DKA的频率与人群中T1DM的频率成反比，这表明普通人群中T1DM发生的频率越高，就越有可能在其DKA发作之前识因其他新症状而被识别。DKA病可在5岁以下儿童作为首发症状出现，或出现在由于经济或社会原因不易获得医疗保健的人群中。在年龄在4.6-19.8岁之间、抗体呈阴性且体重指数z值中位数为2.3 (2.0，2.6) 的人群中，11%为酮症倾向T2DM（Diabetes 17, 266–273 (2016)）。有成人酮症倾向T2DM百分比未知；然而，自2000年代初以来，世界范围内酮症倾向T2DM的患病率增加（Diabetes Care 41, 1839–1841 (2018).）。在酮症倾向T2DM进行的自身免疫研究表明，该疾病发生与全长酪氨酸磷酸酶IA-2抗体或其胞外结构域有关（DiabetesCare 41, 2637–2640 (2018).）；因此，有遗传倾向的个体患酮症倾向T2DM风险更大。
美国和欧洲的流行病学研究显示，DKA住院率不断上升。2014年，美国疾病控制和预防中心（美CDC）共报告了188,950例DKA10病例。2000年至2009年间，任何形式的糖尿病患者中，经年龄调整的DKA年住院率平均下降了1.1%。然而，据估计，2009年至2014年期间，平均年住院率上升到6.3%，即上升了54.9%(从19.5/1,000人上升到30.2/1000人)。所有年龄组和性别都出现了这种增长。住院率最高的是45岁以下者，这一发现可能归因于控制不佳(2014年为44.3/1000人), 65岁以上的人因不明原因住院率最低(2014年为2.0/1000人)。DKA住院人数增加的原因尚不清楚，但可能与DKA定义变化（Diabetes Care 32, 1335–1343 (2009)；Diabetes Care 24,131–153 (2001).）、使用与DKA风险增加相关的新药物和住院门槛降低(即入院时疾病不太严重的个人)等有关。国内缺乏流行病学资料，但估计情况类似且更为明显。
美国DKA住院率上升与英国、澳大利亚、新西兰和丹麦上升趋势相似。一项来自英国的研究使用临床实践研究数据链和1998-2013年间的医院发病统计数据库，检查了现有T1DM和T2DM患者的全国代表性数据(Diabetes Care 41, 1870–1877 (2018))。该研究发现，在诊断后1年内，18-24岁的成年人中DKA发病率最高，这可能表明需要对患者进行更多的教育，以便在诊断时管理其糖尿病。与这些报告一致的是，一项系统综述报告称（BMJ Open 7, e016587 (2017)），T1DM患者中的总体发病率为8-51.3/1,000患者年，15-39岁男性发病率最高。这些数据没有区分DKA首次发作和复发(一个人在首次发作后的任何时间出现超过1次发作)。此外，广东1型糖尿病转化研究小组（Guangdong Type 1 Diabetes Translational Study Group）报告中国更高的发病率(263/1000患者年)，调查人员将其归因于国家卫生保健系统的差异，即T1DM患者获得常规卫生保健的机会有限，以及血糖自我监测宽松（Diabetes Metab. Res. Rev. 30, 497–504 (2014).）。然而，在中国台湾、德国和意大利等司法管辖区，DKA的住院率分别下降30%、31%和32%。这一下降的原因尚不清楚，但可能是由于获得医疗保健的改善和/或对高血糖和DKA早期症状的认识提高。
在糖尿病成年人中，DKA复发占住院人数的一定比例，在英国T1DM占66%，T2DM占35%。然而，美国的一项研究报告称，21.6%的18岁至89岁T1DM或T2DM病成年人可有复发性DKA。在DKA复发患者中，16%曾在不止一家医院住院，这意味着患者得不到持续诊治，诊治是分散的。复发性DKA更多发生在少数有行为、社会或心理问题的成年人或儿童身上，在DKA入院患者中占据较大比例。
在发达国家，医院病死率随着年代而下降，目前报告的死亡率在所有年龄组和性别中均低于1%。然而，DKA是58岁以下儿童和成人T1DM死亡的主要原因，占所有糖尿病儿童死亡的50%以上。存在伴发疾病和老龄化人群中的死亡率大幅上升，65-75岁以上人群的死亡率达到8-10%。有人认为，DKA最容易出现在最无力负担医疗保健费用的地区。这些人群的死亡率也可能更高；例如，印度数据显示DKA患者的死亡率为30%，撒哈拉以南非洲的研究报告了类似的高死亡率(26-41.3%)，而牙买加的研究报告的死亡率6.7%。医院诊治资源有限、就诊较晚或较大机构的病例挤兑可能导致较高的死亡率。
风险因素
在已知糖尿病成年人中，DKA诱发因素包括感染、并发疾病如急性冠状动脉综合征、胰岛素泵问题(例如，输液器移位或堵塞)以及胰岛素治疗的不良依从性(表2)。
几项新的研究强调了治疗依从性差对DKA发病率的影响。在美国：
城市非裔加勒比人和投保不足者中，不遵医嘱是DKA发生的主要原因。
胰岛素治疗依从性差在大型城市医院住院人数中占DKA的50%以上。
一项研究报告称，在DKA，没有医疗保险或仅有医疗补助的人的住院率是有私人保险者的2-3倍。
一项对伊利诺伊州芝加哥市两所社区医院的研究表明，大多数DKA病例是由糖尿病患者漏用胰岛素(未能遵嘱给予胰岛素)引起的。
在英国，DKA最常见的原因是感染，其次是依从性差。
已知导致DKA的其他疾病包括心肌梗塞、脑血管意外、胰腺炎、酗酒、肺栓塞和外伤。反复发作DKA的危险因素包括社会经济地位低、青春期、女性(可能是由于故意胰岛素漏打、心理问题、饮食障碍和体型不满（body dysmorphia）的发生率较高)、高糖化血红蛋白(HbA1c)、既往DKA发作和精神健康问题史。
表2按地区分列的成人DKA诱发因素
Diabet. Med. 33, 252–260 (2016)；
Nat. Rev. Endocrinol. 12, 222–232(2016).
DKA，糖尿病酮症酸中毒；NR，没有报道。其他原因包括使用影响碳水化合物代谢的药物、胰岛素泵故障或酒精或药物滥用。
在儿童中，缺乏医疗资源的地区或人群，因不能及时识别新发T1DM，导致DKA风险增加。
在已诊断T1DM的儿童中，大多数DKA发作是由胰岛素漏打引起的，少数发作与感染有关——最常见的是胃肠道感染伴呕吐和不能保持水化。已诊糖尿病的儿童患DKA的危险因素包括：
糖尿病控制不佳、
既往DKA、
家庭或社会环境不稳定或有问题、
年龄处于青少年
青春期前后的女孩
以及获得医疗服务的机会有限。
一项研究显示，在美国和印度，最终被诊断T2DM病的19岁以下人群中，有一小部分人(分别为5.5%和6.6%)存在DKA。这是否是酮症倾向的T2DM尚未知，因为这些个体未进行基因分析。
心理因素也影响DKA的而发生可能性。约350名青春期女孩和妇女(年龄13-60岁)的报告表明，饮食紊乱是约20%的DKA反复发作的促成因素。此外，约30%的T1DM年轻女性(15±2岁)被认为有饮食障碍。当被询问时，这些女性会因为害怕体重增加而采取忽略胰岛素的做法，或因糖尿病相关心理痛苦（diabetes-relateddistress），对低血糖的恐惧和反感权威。
药理学风险因素
如前所述，胰岛素管理不善或疏忽会导致DKA。大多数情况下，治疗包括以多次注射给予胰岛素。然而，英国国家儿科糖尿病监测（UK NationalPaediatric Diabetes Audit）的数据显示，胰岛素泵使用也与18岁以下人群患DKA的风险增加相关。
据报道，在接受钠-葡萄糖转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂治疗的糖尿病患者中也发现了DKA。随机对照试验(RCTs)结果表明，在接受SGLT2抑制剂治疗的T2DM患者中，DKA仍然是罕见的(每1,000名患者年发生概率为0.16-0.76次事件, Diabetes Care 38, 1680–1686 (2015).)。然而，一些随机对照试验报告了T1DM患者发生SGLT2抑制剂相关酮症风险较高((5-12%；Diabetes Care 38, 2258–2265 (2015)；Clin. Ther. 38, 2654–2664.e1 (2016). Diabetes Care 38, 365–372 (2015).)，并且SGLT2抑制剂治疗的T1DM患者中DKA的发生率约为3-5%(Diabetologia 60, 1385–1389 (2017).)，这是一个很高的发生比率。而在这些针对T1DM患者的随机对照试验中，接受安慰剂的患者中DKA的发生率为0-1.9%，尽管采用了旨在将酮症风险降至最低的措施，DKA仍然不能避免。在应用SGLT2i时降低DKA的风险策略在一些文献中已有详细描述（Diabetes Care 42,1147–1154 (2019)；Diabetes Technol. Ther.20, 571–575 (2018).），建议可以阅读原文。随着欧洲监管机构批准SGLT2抑制剂用于超重伴T1DM患者（EMA2019），DKA在临床试验之外的实际应用时发病率有望在近期得到答案。
另一种在美国被许可用于T1DM患者的药物是普兰林肽。这种药物的使用与DKA发生无关，但普兰林肽很少使用，因为它需要在每餐单独注射胰岛素时进行注射，如果胰岛素与碳水化合物的比例不正确，会导致恶心和低血糖。因此，有必要为T1DM患者开发更好的胰岛素辅助治疗。
美国T1DM交换登记处（T1DM exchange registry in the USA）的数据显示，使用大--麻会增加患DKA的风险。
此外，影响碳水化合物代谢的药物，如皮质类固醇、拟交感神经药(用于鼻部减轻充血)和喷他脒(pentamidine，一种最常用于治疗原生动物感染或肺炎的抗微生物药)，可加速DKA发生。
非典型抗精神病药物与体重增加和T2DM有关，但也与DKA相关，即使在没有体重增加的情况下，这种情况也应注意。
使用免疫检查点抑制剂的癌症治疗，例如阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4)和PD1或其配体PDL1的治疗，有越来越多的报道认为与新发自身免疫性T1DM相关（具体可见公众号内链接：）。WHO个体病例安全性报告数据库共描述了283例新发糖尿病，50%以上的免疫检查点抑制剂诱导的糖尿病患者出现了DKA（Diabetes 67, 1471–1480 (2018).）。此外，涉及此类患者大型学术医疗中心的一系列病例估计发现，新发T1DM的发病率为1%，中位发病时间为49天，76%的病例出现DKA（（Diabetes 67, 1471–1480 (2018).））。
机制/病理生理学
在T1DM或T2DM，DKA可能发生在绝对或相对胰岛素缺乏时，或在急性疾病时，这与反调节激素皮质醇、生长激素、胰高血糖素和儿茶酚胺的增加有关。这些激素水平的变化和随后的炎症反应构成了DKA病理生理学机制的基础。激素浓度的变化导致葡萄糖产生和代谢处理的改变，以及脂肪分解和酮体产生的增加(图2)。并发疾病会导致反调节激素的产生，从而导致高血糖症，而感染导致的促炎状态会加速DKA。
图2:DKA的发病机制
糖异生和高血糖
在糖尿病中，胰岛素缺乏导致糖异生(肝脏葡萄糖生成)增加，同时伴有外周组织葡萄糖摄取和使用受损，引起高血糖。在健康个体中，总的内源性葡萄糖产生的约20%也来自肾脏，同样来自糖原分解和糖异生。据推测，内源性肾葡萄糖生成在DKA增加，1970年代的数据表明，酸中毒的存在增加了肾葡萄糖输出，同时损害了肝糖异生（Metabolism 21, 945–990 (1972).）。在T1DM和T2DM，肝糖异生增加是由于糖异生前体如乳酸、甘油和几种糖异生氨基酸(包括丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸)的可利用性增加。此外，低胰岛素浓度导致肌肉蛋白质分解代谢，释放出可进行糖异生和生酮的氨基酸，如酪氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸，或纯生酮的氨基酸，如赖氨酸和亮氨酸。异亮氨酸、赖氨酸和色氨酸的分解代谢导致乙酰辅酶a(乙酰辅酶a)的形成，苯丙氨酸和酪氨酸的分解代谢导致乙酰乙酸的形成，亮氨酸导致β-羟基-β-甲基戊二酰-辅酶A (HMG-CoA)的产生——所有这些都为酮体的产生提供了原料。相对于胰岛素水平而言，升高的胰高血糖素、儿茶酚胺和皮质醇浓度刺激糖异生酶活性，特别是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、果糖-1，6-二磷酸酶和丙酮酸羧化酶，所有这些都增加高血糖症。
酮生成
与严重胰岛素缺乏相关的反调节激素浓度的增加激活了脂肪组织中的激素敏感脂肪酶。这种酶对内源性甘油三酯的脂解将大量的游离脂肪酸和甘油释放到循环系统中。这些游离脂肪酸在肝线粒体中被氧化成酮体，这一过程由高胰高血糖素浓度介导。胰高血糖素降低丙二酰-CoA的肝脏浓度，丙二酰-COa是脂肪生成途径中的第一个确定的中间体。丙二酰辅酶a也是脂肪酸氧化的有效抑制剂，抑制肉碱棕榈酰转移酶1 (CPT1)。CPT1调节线粒体对游离脂肪酸的摄取进行β-氧化，导致乙酰辅酶a蓄积。在正常情况下，乙酰辅酶a进入三羧酸循环(TCA，也称为Krebs循环)，随后进入线粒体电子运输链合成三磷酸腺苷ATP。然而，当乙酰辅酶a的产量超过三羧酸循环代谢的水平时，两个乙酰辅酶a分子缩合形成乙酰乙酰辅酶a，乙酰乙酰辅酶a分子与另一个乙酰辅酶a分子缩合形成羟甲基戊二酰辅酶a（HMG-CoA）。胰高血糖素刺激HMG-CoA合酶，胰岛素抑制该酶；因此，在禁食或胰岛素缺乏时，这种酶会主动产生羟甲基糠醛-辅酶a。线粒体内的HMG-CoA被裂解形成乙酰乙酸(与胞质溶胶相反，在胞质溶胶中，HMG-COa参与胆固醇合成)，其可进一步自发降解形成丙酮或代谢成β-羟基丁酸。丙酮、乙酰乙酸和β-羟基丁酸构成了肝脏产生的三种酮体。呼出的丙酮给DKA患者带来典型的“烂苹果”味道。乙酰乙酸和β-羟基丁酸是酸性的酮酸，pKa值分别为3.6和4.7。随着酮体产生增加，β-羟丁酸和乙酰乙酸的清除率降低。酸中毒的发生是由于在生理酸碱度下酮酸分解产生的质子的缓冲作用。酮清除的减少导致循环中阴离子的高浓度，这也导致了DKA形成。然而，酮清除率下降的原因仍不确定。
酮酸积累导致血清碳酸氢盐浓度降低，这些“强酸”滞留引起高阴离子间隙代谢性酸中毒的发生。阴离子间隙是血清中阳离子和阴离子之间的差异，可用于作为分析酸度过量原因的指导。如果等式中的阴离子和阳离子之间存在较大差异，那么必须找到差异的替代原因。计算阴离子间隙最常用的公式是：
但一些研究者计算时不纳入钾离子浓度，因其对整体结果的影响可以忽略不计。在健康个体中，参考范围最常见的是10-14mmol/l。
以往就提出假设，阴离子间隙的变化和血清碳酸氢盐浓度的变化之间的关系并不总是1:1，这可能是由于未检测到的阳离子(UC)(例如Ca2 和Mg2 )和未测量的阴离子(UA)(例如HPO 4–和SO4 2–)的贡献。因此，阴离子间隙的真实方程可表示为：
因此，UA和UC之间的差异也构成了阴离子间隙。血浆其他成分，特别是白蛋白，可以影响酸中毒的严重程度、碳酸氢盐浓度以及阴离子间隙之间的关系；这种关系将在公众号内其他文章中更详细讨论。酸度测量很重要，因为当酸碱度降至< 7.35时，细胞内生物系统开始逐渐出现功能障碍，而酸碱度< 6.8时发生不可逆损害。如此低的酸碱度会导致神经功能障碍，直至昏迷，如果严重或持续时间过长，则会导致死亡。
渗透性利尿
高血糖症的严重程度和高浓度乙酰乙酸和β-羟基丁酸，导致渗透性利尿、低血容量(细胞外容量耗尽状态)和动脉血容量收缩。渗透性利尿还会导致肾小球滤过率降低，从而降低葡萄糖排泄能力。低血容量导致反调节激素水平的进一步增加，进一步加重高血糖。低循环量导致全身灌注不足，及乳酸水平升高。由于缺乏灌注，外周组织缺氧，转而进行无氧呼吸，从而产生乳酸盐，并使酸血症(血液酸碱度低的状态)恶化。肾脏灌注不足会导致肾前性肾衰竭和不能充分排泄酸（如硫酸盐、磷酸盐或尿酸盐），进一步加剧高阴离子间隙酸血症。渗透性利尿以及相关的呕吐和不能口服液体或意识水平较低会导致脱水恶化。高血糖症也可能会因摄入含糖饮料来解渴而恶化。
电解质紊乱
胰岛素维持细胞内液体中钾(细胞内的主要阳离子)的浓度，胰岛素缺乏可导致钾进入细胞外空间。由于酮浓度升高，血浆酸碱度下降，血浆碳酸氢根离子作为主要的缓冲剂之一，以维持生理酸碱度(即酸碱度7.4)。随着酸血症发生和酸碱度的进一步下降，由于碳酸氢根离子用于缓冲氢离子浓度增加，而导致碳酸氢根离子浓度下降，在这种情况下，进一步的组织缓冲变得至关重要。为了实现这一点，来自酮酸的胞外氢离子与胞内钾离子交换增加。此外，细胞外高渗透压，导致水从细胞内移动到细胞外，也导致细胞内钾的进一步损失。并且，由于渗透性利尿，循环量减少，醛固酮浓度增加。醛固酮通过排泄尿液中的钾来保护肾脏对钠的重吸收，从而导致更多的钾流失。这些维持缓冲能力和电中性的生理尝试的最终结果都指向高钾血症。1956年的一项研究表明，酸碱度每降低0.1个pH，血清钾浓度就会增加0.6mmol/l(J. Clin. Invest. 35, 935–939 (1956).)。因此，DKA急性期在起始液体和胰岛素治疗前，血清钾可能高达≥7.0mmol/l；然而，由于肾脏损失，全身钾储备通常是被大量消耗的，估计缺口可达3-5mmol/kg(Diabetes Care 24, 131–153 (2001))。
炎症
严重高血糖伴酮症酸中毒的发生导致促炎状态；氧化应激标记物的升高和促炎细胞因子浓度的增加可证明这一点。促炎细胞因子的增加通过抑制胰岛素信号或增加脂解作用而导致白色脂肪组织功能障碍，从而进一步导致游离脂肪酸向肝脏的转运增加，在肝脏充当生酮底物。在糖尿病状态下导致严重高血糖的胰岛素信号受损，可诱导肝脏产生C反应蛋白(促炎标记物)，而这一过程是活化巨噬细胞在分泌促炎细胞因子如白细胞介素-6、白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子(TNF)下发生的。这些细胞因子反过来会损害胰岛素分泌并降低胰岛素作用，进一步加重DKA。游离脂肪酸水平升高也诱导胰岛素抵抗，同时通过损害内皮细胞中一氧化氮产生而导致内皮功能障碍。炎症反应共同诱导氧化应激，随后活性氧产生导致毛细血管内皮破裂和细胞脂质、蛋白质、膜及DNA损伤。炎症状态推测与引起儿童DKA并发症有关，特别是脑水肿和脑损伤。DKA的脑水肿是血管源性的(即由血脑屏障的破坏引起)，但其机制仍未确定。
DKA患者昏迷或认知能力下降的原因仍有待阐明。有观察发现，部分患者在酸碱度为6.9时仍然保持警觉和定向力，而另一部分在酸碱度为7.2时即表现迟钝，这提示可能存在“生理储备”因素。然而，循环容量减少程度、高葡萄糖浓度和电解质在细胞内和细胞外空间之间的快速转移也可能起作用。
SGLT2抑制剂诱导的酮症酸中毒
SGLT2抑制剂通过促进尿糖排泄，来降低循环葡萄糖浓度。随着葡萄糖浓度下降，胰岛素浓度也下降，而胰高血糖素浓度上升。这些变化共同促进脂质β-氧化和随后的酮酸生成。在已经使用胰岛素的患者中，随着葡萄糖浓度的下降，胰岛素剂量可能会减少，但酮症生成并未被阻止。随着酮浓度的持续上升，可能会出现DKA，但关键是，由于循环葡萄糖浓度较低，正常血糖DKA在这些个体中更频繁出现。用SGLT2抑制剂发生DKA的机理不在此做详细讨论。
酒精性酮症酸中毒
酒精性酮症酸中毒与DKA有不同的发病机制，可在长期酗酒并暴饮暴食的人群中发生，导致恶心、呕吐和急性饥饿感。血糖浓度是区分DKA和酒精所致酮症酸中毒的关键诊断特征。急性酒精戒断会导致反调节激素的释放，任何伴随的饥饿都会导致胰岛素分泌减少，进而导致脂肪分解和酮生成。此外，乙醇脱氢酶将乙醇代谢为乙醛，乙醛被代谢为乙酸，并被转运到线粒体，在那里转化为乙酰辅酶a，随后缩合为乙酰乙酸（酮体之一）。与通常表现为严重高血糖的DKA相反，酒精中毒患者出现无高血糖的酮症酸中毒实际上是酒精酮症酸中毒。
饥饿性酮病
当一个人的热能摄入量长期低于500千卡/天时，就会发生饥饿性酮症。很少或不摄入碳水化合物，胰岛素分泌减少，导致脂肪分解和酮生成。然而，饥饿性酮症不同于DKA；在健康个体或不伴糖尿病的肥胖个体中，在几天绝对饥饿（很少或没有热量摄入）后，β-羟基丁酸盐浓度可达到5-6 mmol/l，或也有报道在饥饿10天后达到4-5 mmol/l 。相对而言，在健康、非饥饿个体中，β-羟基丁酸盐浓度应小于0.3mmol/l。个体能够通过增加脑和肌肉酮清除以及通过增加肾脏酸排泄来补偿适应长期禁食。这种情况虽然可能持续，但由于肾脏的代偿能力，电解质失衡(例如，碳酸氢盐浓度降低)仍不太可能发生。然而，如果电解质摄入也受到限制，那么电解质紊乱终将发生。因此，作为肾脏代偿结果，血清碳酸氢盐浓度< 18.0 mmol/l时不太可能出现饥饿诱导的酮症。英国DKA全国调查中，该血清碳酸氢盐相当于β-羟基丁酸盐平均浓度为5.68( ±1.5)mmol/l；这可能还需要数小时的胰岛素剥夺来达到DKA患者的酮浓度。
第二部分
诊断、筛查和预防
表现
DKA起病较急，症状通常在几个小时内出现。这些症状包括高血糖症的典型症状--多尿、多饮(口渴所致)和体重减轻(图3)。多食(过度饥饿)在儿童中有报道，但在成人中仍很少见。超过60%的患者报告胃肠道症状，如恶心、呕吐和全腹痛。腹痛有时可类似急腹症，在儿童和严重代谢性酸中毒患者中尤其常见。腹痛通常在治疗后24小时内消失，如果在此时间范围腹痛无缓解，则提示应寻找其他原因。虽然胃肠症状的原因尚未完全阐明，但胃排空延迟、肠梗阻(即肠内运动缺乏，导致转运延迟)、电解质紊乱和代谢性酸中毒均与之有关。
图3 DKA的症状和体征
成人和儿童体检可发现循环容量减少体征，包括粘膜干燥和心动过速。入院时精神状态可从完全清醒到昏睡、昏迷不等，< 20%住院成人表现出意识丧失。随着酸碱度下降，代谢性酸中毒的呼吸补偿（通过排泄酸性二氧化碳来维持血浆的酸碱度），可导致DKA患者出现呼吸困难(一种深大且费力的呼吸模式)，并且由于丙酮的呼出，呼吸可能具有典型的水果味。大多数成人和儿童在就诊时甚至在出现感染时体温不高，甚至体温过低。成人可能会出现低血压，但儿童很少出现。事实上，DKA儿童尽管存在容量耗损，但仍有报道高血压的高发生率，原因不明。因此，需要明确不要依赖血压作为儿童DKA严重程度的标志。
诊断
DKA诊断基于高血糖症、酮症和代谢性酸中毒三者同时出现。多数国家相关糖尿病专业学会（如美国糖尿病协会ADA、英国联合糖尿病院内诊治协会the Joint British Diabetes Societies for Inpatient Care以及国际儿童和青少年糖尿病协会InternationalSociety of Pediatric and Adolescent Diabetes等）均认为DKA的主要诊断特征是循环总血酮浓度升高，但其他诊断标准，如血清葡萄糖和碳酸氢盐浓度，则有所不同(表1)。需要注意的是，研究表明，DKA患者中有3%-8.7%的成人血糖浓度正常或仅轻度升高(< 13.9mmol/l，或<250mg/dl)--这种情况称为正常血糖DKA。据报道，在长期饥饿、过量饮酒、部分接受治疗的个体(即接受胰岛素剂量不足的个体)、妊娠期间和使用SGLT2抑制剂的个体中，均可出现正常血糖DKA。在服用SGLT2抑制剂的患者中，可能出现DKA但没有严重高血糖，因此仔细询问用药史是此类人群确诊的关键。近期，在急诊会诊时已经遇到数例服用SGLT2i的老年患者出现该类情况，而在此复杂环境下（交流不畅、时间短等情况下）获得用药史非常重要。
表1 DKA诊断标准
当患者出现正常血糖DKA时，入院生物化学结果相对非特异性，可能受呼吸代偿程度、混合酸碱失衡或其他共病共存的影响。20世纪80年代的研究记录46%的DKA住院患者(14-55岁)出现高阴离子间隙酸中毒，43%的患者出现混合阴离子间隙酸中毒和高氯血症代谢酸中毒，11%的患者出现高氯血症代谢酸中毒；然而，当前数据中描述入院时酸中毒的模式缺乏，但这些不同的分类对DKA的诊断或立即起始治疗没有影响。事实上，并非所有患者都属于某单一的类别，这表明在DKA观察到的生化异常具有异质性。高氯血症代谢性酸中毒最常见于给药后恢复期给予大量0.9%氯化钠溶液的患者。
酮血症(即血酮浓度)评估可通过尿或血清中的硝普钠反应，或通过直接检测毛细血管血中的β-羟基丁酸盐，使用快速检测（point-of-care）或在医院实验室进行。
硝普钠试验操作简单，具有高敏感性，但主要检测乙酰乙酸（以及丙酮），但不能检测β-羟基丁酸盐。β-羟基丁酸是DKA中主要的酮体，血浆或尿液乙酰乙酸盐浓度仅占总酮浓度的15-40%，仅依靠使用尿酮检测中的乙酰乙酸盐可能会低估酮症酸中毒的严重程度。此外，几种巯基药物(如卡托普利)或药物如丙戊酸盐，通常用于伴发的高血压或癫痫等治疗，会产生假阳性硝普钠尿检结果。使用过期或储存不当的试纸会产生假阴性结果，当尿液样本呈高酸性时也会出现这种情况，例如在摄入大量维生素C后。此外，英国联合糖尿病院内诊治协会（Joint British Diabetes Societies for Inpatient Care）强烈反对使用尿酮试验，并建议直接检测血中的β-羟基丁酸，以评估门诊和院内患者的酮血症。关于尿酮试验和血酮试验差异的更详细的解释可见文献（Rev. Diabet. Stud. 13, 217–225 (2016).）。
对DKA成人和儿童的研究报告指出，β-羟基丁酸盐与依据血清碳酸氢盐浓度测定的酸血症严重程度之间存在良好相关性。18.0mmol/l和15.0mmol/l的碳酸氢盐浓度分别对应于3.0和4.4mmol/l的β-羟基丁酸盐，表明当无法进行血酮试验时，可根据碳酸氢盐浓度进行“推测”。β-羟基丁酸测定也可以指导治疗反应。英国指南建议，如果在液体和静脉注射胰岛素后，血浆β-羟基丁酸浓度未能实现降低0.5mmol/l/小时，则应加强治疗。
许多高血糖危象患者同时具有DKA和HHS特征(BOX 1)。以往研究报告称，在1211例首次入院的高血糖危象患者中，有465人(38%)为孤立DKA，421人(35%)为孤立HHS，325人(27%)具有DKA和HHS的综合特征。在对年龄、性别、体重指数、种族和查尔森共病指数评分(Charlson Comorbidity Index score,可预测一系列共病时的1年死亡率)进行调整后，DKA-HHS综合征患者的住院死亡率高于孤立DKA患者(调整后OR为2.7；95%置信区间1.4–4.9)。
BOX 1高血糖高渗状态
针对患者的系统临床评估
入院后，应立即评估血液动力学状态和意识水平，同时检测血糖、血或尿酮、血清电解质、血体（动脉或静脉）和全血细胞计数。作为个体快速评估的一部分，应寻找DKA诱因，如包括心电图以排除急性冠状动脉综合征和由高钾血症引起的复极异常(即T波高尖)。
DKA对成人的全身影响取决于酸血症和循环容量衰竭的严重程度(表1)。美国糖尿病协会（ADA）分类不能覆盖的一个缺陷是，酸血症程度与病人的意识水平不完全相关。英国指南提出了其他严重程度指标，包括酮浓度(> 6.0mmol/l)、静脉pH(< 7.0)、入院时低钾血症(< 3.5mmol/l)、收缩压(< 90mmHg)、脉率(> 100 bpm或< 60 bpm)、氧饱和度(< 92%，假设基线时正常)和格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale score< 12)。格拉斯哥昏迷量表包括行为(如睁眼和对刺激的言语和运动反应)分量表分数，总分越高，表明患者的意识水平越高。如果由于昏睡或昏迷导致呼吸困难，则需要在重症监护支持下启动紧急气道管理。
在成人中，死亡率通常是由于潜在诱因，如感染或并发疾病。然而，缺乏治疗可能是低资源环境（医疗条件差的情况下）死亡率过高的原因。在儿童中，DKA导致的死亡率主要是脑水肿或脑损伤的结果。因此，意识水平的评估尤为重要。
预防
对于诊断糖尿病患者，预防DKA和住院是可行的，但这一点在国内多数医疗机构并未获得足够的重视。“生病期规则Sick day rules”虽简单但常常被忽略，相关医务人员应对所有糖尿病患者给予相应指导，避免急诊情况和再入院。当糖尿病患者因任何原因感到不适时，都可以遵循。生病期多数为应激状态，如感冒发热或腹痛腹泻等，这会加剧体内调节糖激素的变化和内环境的稳态失衡，在特殊人群如T1DM或老年患者中尤其需要小心。病期规则通常规定（尤其是在T1DM患者）胰岛素绝不能随意停止，即使某些情况下患者不摄入固体或液体食物时（Clin. North Am. 29, 707–723，2000）。此外，当身体不适时，应增加血糖监测频率，每隔几小时测量一次血糖浓度，如果有条件应每天至少监测两次血或尿酮浓度。如果检测到酮体，应增加胰岛素剂量。保持良好的水化（多饮水）也很重要。如果由于疾病导致的呕吐持续存在，则通常需要住院。上述这些规则的价值，实际在各级医疗机构的急诊科常常可以印证。“不吃饭不打胰岛素”的常见医嘱，在有效避免低血糖得同时，带来DKA和HHS的高风险，尤其是在糖尿病病程长的群体、或1型糖尿病、或老年糖尿病因其他原因导致摄食摄水障碍的情况下。在与急诊科医生的交流中，也感到多数预防措施条款患者及家属并未明晰。另外，一项研究报告称，与护士或糖尿病教育者的电话咨询有助于防止DKA。
第三部分
治疗管理
有关DKA管理的大部分数据来自欧美和澳大利亚，国内可能因DKA作为急症，其救治较为分散，并未形成系统的数据统计。来自世界其他地方的数据显示治疗可及性不足。生活在社会经济地位较差地区的患者由于未能获得充分的医疗保障，而无法或只能有限地获得胰岛素。许多研究表明，在非洲部分地区，需应用胰岛素的患者是DKA住院患者的主要死因。
胰岛素治疗以及液体和电解质替代是DKA治疗的基石。目的是纠正酸中毒、恢复正常循环容量、使血糖浓度和酸碱失衡正常化，同时恢复炎症和氧化应激标记物的正常水平。
监测患者对DKA治疗的反应，并根据这种反应对治疗进行适当调整至关重要。监测应包括血压、脉搏和呼吸频率跟踪以及准确记录液体出入量。如有条件，对于大多数患者应每小时监测一次葡萄糖水平，每2-4小时应测量一次电解质(钠、钾、氯和碳酸氢盐)、尿素氮、肌酐和静脉酸碱度。磷、钙和镁的血浓度频率可较低(通常每4-6小时一次)。应每小时监测一次神经系统状态，可使用格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale）或类似的评估，例如AVPU(警觉alert、声音voice、疼痛pain、无反应unresponsive) 评分。对于DKA伴认知障碍儿童，可能需要更频繁监测(即每30分钟一次)。对于出现认知状态改变或严重代谢紊乱，以及那些在初始治疗后未能改善的患者，应该保持一个较低的阈值，倾向于转诊至医院ICU。另外，ADA分类轻度DKA(表1)且认知正常且能够饮食的患者，可以在急诊环境中接受口服液体和皮下胰岛素治疗，如迅速纠正有可能避免住院治疗。
DKA治愈/缓解标准应该是血糖浓度<200mg/dl(11.1mmol/l)，同时血清碳酸氢盐水平≥18.0mmol/l，静脉（或动脉）pH> 7.30以及计算的阴离子间隙≤14.0mmol/l(Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 32, 1335–1343 (2009))。血清β-羟基丁酸盐浓度<1.0mmol/l也可用确定DKA缓解。在无法检测β-羟基丁酸盐的环境中，阴离子间隙标准化是DKA缓解/治愈的最佳指标。而尿酮体阴性通常与DKA缓解相关，是否纳入标准，并未深入讨论。
容量纠正
静脉液体是血管内容量纠正的关键，由此也可改善肾脏灌注。同时，循环中反调节激素浓度会降低，也降低胰岛素抵抗。在DKA成人中，ADA和UK指南推荐初始补液使用生理盐水(0.9%氯化钠溶液)，在最初的2-4小时内初始给药速率为500-1,000ml/h。为了解在DKA使用的最佳复苏液，一项比较静脉生理盐水和林格氏乳酸盐(氯化钠、乳酸钠、氯化钾和氯化钙的混合液体)的研究发现，两组间在缓解DKA症状的时间上没有差异，但林格氏乳酸盐组高血糖缓解较慢。一个潜在的“陷阱”是由于高剂量生理盐水过量氯化物可能导致的高氯血症性代谢性酸中毒。这是因为0.9%盐水中的氯离子浓度高于正常血清中浓度(生理盐水154mmol/lvs. 正常血100mmol/l)。虽然高氯代谢性酸中毒一般没有急性副作用，但如果血清碳酸氢盐浓度被用作DKA监测指标，其变化可延迟向皮下胰岛素治疗的过渡。血管内容量恢复后，血清钠浓度以及通过血压、心率和液体平衡评估的水化状态，用于确定是否调整治疗降低生理盐水输注速率至250ml/h，还是将输注改为0.45%氯化钠(250–500ml/h)（Diabetes Care 32, 1335–1343 (2009)）。一项研究基于钠和体液缺乏计算，提出了不同的个体化液体处理方法（Am. J. Kidney Dis. 68, 967–972 (2016)）。在酮症酸中毒消退之前，血浆葡萄糖浓度通常会降至< 200mg/dl(11.1mmol/l)。因此，一旦血浆葡萄糖浓度达到约200mg/dl(11.1mmol/l)，输注液体应更换含有5-10%葡萄糖(以避免低血糖)，同时可持续维持给予胰岛素，直到酮症酸血症得以纠正（Nat. Rev. Endocrinol. 12, 222–232(2016).）。
DKA儿童(< 18岁)中，根据症状持续时间和维持水化的能力，其体液缺乏可在30-100ml/kg之间变化。DKA患儿的临床评估(使用毛细血管再充盈时间、皮肤张力和体格检查的其他方面)通常不准确。因此，对于大多数儿童来说，可假定平均液体缺乏量约为70ml/kg。应在30-60分钟内迅速输注10-20ml/kg的0.9%生理盐水或其他等渗液体，以帮助恢复器官灌注。对于低血容量性休克的儿童，在15-30分钟内，初始液体量应为20ml/kg。如有必要，可根据血液动力学状态重复输注液体。这种大剂量液体给药在儿童中是优选的，相对于较慢的连续液体输注，可确保更快的组织灌注。在初始补液后，应在24-48小时内用0.45-0.9%的氯化钠补充剩余的液体不足。在1980-1990年代早期，DKA儿科患者被推荐采用较慢的静脉输液速度来预防脑水肿（J. Pediatr. 117, 22–31 (1990)）。然而，一项大型RCT研究(儿科急救护理应用研究网络FLUID研究，the Pediatric Emergency CareApplied Research Network FLUID Study)发现，在接受快速与慢速容量校正或使用0.9%与0.45%氯化钠治疗的DKA儿童中，急性或恢复后神经病学结局没有差异（N. Engl. J. Med. 378, 2275–2287 (2018).）。一项涉及严重酸中毒伴认知障碍的儿童的子集分析显示，在DKA治疗期间，快速容量校正导致精神状态的改善（N. Engl. J. Med. 378, 2275–2287 (2018).）。这些发现可令人放心，因其表明液体治疗方案的变化并非DKA期间脑水肿或脑损伤的原因。
DKA成人和儿童中，经常使用“双袋”补液法（有文献称为two-bag system），即同时使用两袋液体。两组液体电解质含量相同(0.45%或0.9%盐水 钾)，但只有其中一组含有10%葡萄糖。不含葡萄糖液体最初用作复苏液，当葡萄糖降至200-250mg/dl(11.1-13.9mmol/l)时，加入含葡萄糖输注液。双袋法可避免需要根据血糖浓度连续/频繁更换输注液的情况（J. Pediatr. 134, 376–378(1999). Clin. Pediatr. 43,809–813 (2004)；J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 14, 100–105 (2009)）。
就诊时测得的血清钠浓度反映的是钠和细胞外游离水的相对损失，以及高血糖的渗透效应。大多数DKA成人和儿童在发病时有轻度低钠血症，随着血糖水平下降和水重新进入细胞内空间，低钠血症逐渐恢复到135-145mmol/l的正常范围。常用的钠校正公式中，血清葡萄糖浓度每升高100mg/dl(5.5mmol/l)，测得的钠浓度就会下降1.6mmol/l，因此， “校正”钠浓度=测得的血清钠浓度 1.6×(葡萄糖浓度mg/dl–100)/100；或者“校正”钠浓度=测得的血清钠浓度 1.6×(葡萄糖浓度mmol/l–5.5)/5.5。这一理论校正公式也体现在一项针对DKA儿童的研究经验数据上（Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 163, 771–772 (2009).）。一些研究也提出其他替代校正因子。在治疗期间跟踪校正的钠浓度对于监测补液和钠给药的相对速率的充分性是有价值的（CMAJ 112, 452–453 (1975).；Am. J. Med. 106, 399–403 (1999)）。
胰岛素
大多数DKA患者需接受静脉胰岛素治疗，直到DKA问题得到解决，恢复饮食正常，随后可改为皮下注射胰岛素。
静脉输注胰岛素
在大多数DKA成人，常规胰岛素(可溶)的持续静脉输注是治疗选择。在许多医院，静脉补液同时进行静脉胰岛素输注。在成人中，一些治疗方案建议首先静脉胰岛素团注(0.1单位/kg，血糖较高时)，而如果预期不能立即获得静脉通路可肌肉注射胰岛素；随后即以0.1单位/kg/h的固定速率静脉输注胰岛素。国内2013年指南（链接：指南共识 l 2013中国高血糖危象诊断与治疗指南（中））推荐通常连续静脉输注胰岛素0.1u/kg/h，而重度DKA患者以上述0.1u/kg剂量静脉输注后在以0.1u/kg/h输注，如第一小时血糖下降不足10%，则以0.14u/kg静脉输注后继续以先前速度输注。
一旦血糖浓度达到约200mg/dl(11.1mmol/l)，胰岛素输注速率调整至0.02-0.05单位/kg/h，并向输注液体中加入5%葡萄糖，以维持葡萄糖浓度为140-200mg/dl(7.8-11.1mmol/l)，直至酮症酸中毒得到解决。
对于儿童DKA治疗，国际儿科和青少年糖尿病学会指南（theInternational Society for Pediatric and Adolescent Diabetes guidelines）推荐以0.1u/kg/h的持续输注量静脉注射常规胰岛素，该输注量应在初始快速静脉补液后立即开始(Pediatr. Diabetes 19, S155–S177 (2018))。胰岛素给药前的血管内扩容（补液容量恢复）对血糖水平非常高且有高渗状态的儿童尤为重要，因为（如果不进行有效补液）随着高渗状态的消退，血管内容积将会显著下降。由于持续静脉输注胰岛素可快速达到稳态血清胰岛素水平，因此无需初始负荷量胰岛素（Diabetes Care 31, 2081–2085(2008)）。一些小型研究报告称，以0.05u/kg/h的速度输注胰岛素，可以与标准剂量0.1u/kg/h速度下在相似的时间范围内缓解高血糖(JAMA Pediatr.168, 999–1005 (2014)；)。该较低剂量可考虑用于年幼儿童(6岁以下)或其他胰岛素敏感性较高的儿童，在这些患儿中可能无需标准剂量（Diabetes Care 31, 2081–2085(2008)）。通常，治疗DKA儿童推荐静脉输注胰岛素，原因是在DKA伴有的容量耗竭状态下皮下胰岛素吸收不可靠。然而，皮下给药可用于轻度DKA儿童(表1)或不能静脉给药的情况。根据ISPAD临床指南（Pediatr. Diabetes 19, S155–S177 (2018).），当血清葡萄糖浓度降至约250mg/dl(13.9mmol/l)时，应使用含葡萄糖静脉液体将血糖浓度维持在约100-150mg/dl(5.5-8.3mmol/l)，同时保持总液体输注速率。
胰岛素维持治疗
一旦DKA达到生化缓解，并且患者正常饮食，在成人和儿童中可以起始皮下胰岛素治疗。新诊断为糖尿病的成人或以前未接受过胰岛素治疗的成人，可起始总胰岛素剂量为0.5-0.6u/kg/d的治疗。在DKA入院前已经使用皮下胰岛素患者应恢复其先前的胰岛素治疗方案。
对于大多数成年人，基础-餐时方案(即每餐给予速效胰岛素，联合每日一次或两次给予长效基础胰岛素)优于使用常规胰岛素，因为尽管血糖控制相似，但住院低血糖发生率较低（Diabetes Care 32, 1164–1169(2009)）。在儿童中，胰岛素治疗在不同中心习惯不同；但基础-餐时方案通常是优选的。既往有研究表明，频繁皮下速效胰岛素类似物(每1-2小时给药一次)给药可以作为静脉注射胰岛素的一种可接受的替代方案，因为两种治疗方法可在相似的时间内解决DKA问题（Am. J. Med. 117, 291–296 (2004)；Int. J. Clin. Pract. 60, 429–433 (2006)；Indian J. Pharmacol. 43, 398–104 (2011)）。在成人和儿童中，起始皮下速效胰岛素治疗时以0.2u/kg的剂量给药，随后每1-3小时给药0.1-0.2u/kg，直到血糖浓度<250mg/dl(13.9mmol/l)，然后剂量减半，每1-2小时继续给药，直到DKA消失（Am. J. Med. 117, 291–296 (2004)；Diabetes Care 27, 1873–1878 (2004)）。青春期前儿童的总胰岛素日剂量通常为0.7-0.8u/kg/d，青春期为1.0-1.2u/kg/d（Pediatr. Diabetes 19, 115–135 (2018)）。
临床试验和荟萃分析比较了连续皮下胰岛素输注(CSII)和分次皮下胰岛素注射(例如，基础-大剂量/餐时方案)，显示在接受CSII治疗的患者中，HbA1c和严重低血糖风险均有所减低，达到统计学显著意义。此外，这些研究发现， CSII患者发生酮症酸中毒风险增加，这主要由于设备故障和/或导管堵塞（Diabetes Metab. Res. Rev. 32, 21–39 (2016). Acta Diabetol. 56, 973–980 (2019)；Pediatr. Diabetes 15, 564–572 (2014)），这一发现得到了英国国家糖尿病泵审查（UK NationalDiabetes Pump Audit. National Paediatric Diabetes AuditReport 2012-15: Part 2）的证实。然而，频繁家庭血糖监测的使用已经大大减少了这种并发症。在成人和儿童中，肌注速效胰岛素也是有效的。然而，这种途径比皮下注射更痛苦，可能在服用抗凝剂的患者中禁用（Nat. Rev. Endocrinol. 12, 222–232 (2016)）。
补钾
几乎所有DKA患者在发病时都有严重的钾缺乏，需要补钾治疗(BOX 2)。就诊时，血清钾浓度通常正常或稍高，但仍为全身钾缺乏状态。随着起始胰岛素治疗，酮生成被抑制，酸中毒开始缓解。而胰岛素将驱动钾回细胞内，个体会出现严重的低钾血症。即使积极补钾，低钾血症仍经常发生，在治疗的最初几个小时内监测钾是管理DKA的重要内容之一。由于钾的潜在快速变化和可能发生心律失常的风险，建议持续补钾速度＞10 mmol/h的所有病例的心脏情况。
两项研究表明，成人患者在入院后24-48小时内，血钾平均水平从4.8±1.0和4.9±1.1分别下降到3.65±0.66和3.66±0.6mmol/l（Diabet. Med. 33, 252–260 (2016)；Diabetes Care 43, 349–357 (2020)）。严重低钾血症(< 2.5mmol/l)的发生与死亡率增加相关(OR3.17；95%置信区间1.49–6.76)（Diabetes Care 43, 349–357 (2020)）。在调整入院时人口统计学变量和代谢参数后，48小时内低钾血症与死亡率之间的关联仍然显著，这表明低钾血症最有可能是死亡率增加的原因，而非任何其他混杂因素。
对于出现症状性低钾血症(肌无力和心律失常)的患者，应开始进行补钾，并可延迟胰岛素给药，直到钾浓度升至> 3.3mmol/l。英国DKA管理的一项调查显示，0.1u/kg/h静脉注射胰岛素速率与55%的成人出现低钾血症相关（Diabet. Med. 33, 252–260 (2016)；UK指南关于DKA治疗过程中低血糖和低血钾描述的重要依据）。虽然这种低钾血症未发现与实质危害相关，但该调查为以下做法提供支持依据，即在血糖水平下降后将胰岛素输注速率降至0.05u/kg/h。
与成人相似，儿童在DKA治疗前，低钾血症也很少出现。在这些治疗前即低钾的罕见病例中，需要更早、更强化补钾，胰岛素输注应延迟，直到记录到尿量和血清钾恢复到接近正常的浓度（ISPAD共识2018. Pediatr. Diabetes 19, S155–S177 (2018)）。在纠酸和胰岛素使用过程中，血钾有进一步降低的趋势，此类患儿血清钾水平应每2-4小时监测一次，静脉液体中的钾浓度应进行调整，以维持正常钾水平。静脉补钾时应考虑心脏监测或心电监测。
钾盐选择一直是有争议的话题。成人方案通常建议单独使用氯化钾，但儿科方案通常建议使用氯化钾和磷酸钾或乙酸钾的混合物来减少氯化物负荷，从而降低高氯性酸中毒的风险。
BOX 2当前相关补钾指南
我国2013指南描述如下（2013中国高血糖危象指南）：
推荐血钾<5.2mmol/L并有足够尿量（>40ml/h），应开始补钾，一般在输入溶液中加氯化钾1.5-3g，以保证血钾水平；当血钾<3.3mmol/L，应优先补钾治疗。
K ＞5.2mmol/l：暂不需要额外补钾，1h内复查；
K ∈4.0–5.2mmol/l：静脉补液增加氯化钾0.8g/L/h
K ∈3.3–4.0mmol/l：静脉补液增加氯化钾1.5g/L/h
K ＜3.3：优先补钾
儿童患者未详细描述，仅在儿童DKA流程图中体现严重患者液体中氯化钾浓度：40mmol/l
ADA（2009）和UK（2011）当前指南描述如下：
成人
K ≥5.5mmol/l：无需补充钾，因为增加钾有诱发心律失常风险
K ∈4.0–5.0mmol/l：补液中K 浓度可达20mmol/l
K ∈3.0–4.0mmol/l：补液中K浓度可达40mmol/l
K ≤3.0mmol/l：每小时10-20mmol，直至血清钾离子> 3.0mmol/l，然后向置换液中加入40mmol/l
儿童
K >5.0mmol/l：延迟使用补钾，直到钾离子浓度≤5.0mmol/l
k ∈3.5–5.0mmol/l：在首次补液后，向输液中加入钾浓度为40mmol/l
K <3.5mmol/l：尽快起始40mmol/l浓度钾补液，并延迟胰岛素给药，直到钾水平正常
碳酸氢盐给药
静脉输注碳酸氢盐并不是成人或儿童DKA的常规治疗方法。碳酸氢盐治疗并未显示生化缓解时间、住院时间或死亡率有所改善。碳酸氢盐治疗可能会增加低钾血症风险，减缓酮症纠正，由于组织二氧化碳分压(pCO2)的增加而引起颅脑酸血症反常增加，并增加脑损伤风险。一些评论认为，DKA患者的特定成人亚群可能受益于碳酸氢盐给药；然而，来自随机试验的数据缺乏（N. Engl. J. Med. 372, 546–554(2015).）。
磷酸盐补充
与钾相似，血清磷酸盐浓度在患者就诊时通常是正常的，但是存在细胞内耗竭，并且血清浓度在DKA治疗期间下降。血清磷酸盐浓度< 1.0-1.5mg/dl(0.3-0.5mmol/l)的患者可能需要进行磷酸盐替代。有人建议在输液中加入磷酸盐，以降低低磷酸盐血症风险，低磷酸盐血症与一些患者的严重并发症有关，包括横纹肌溶解症(骨骼肌损伤)、肾衰竭、呼吸衰竭、心律失常和溶血性贫血。因此，对于心功能不全、贫血或呼吸抑制的个体，应强烈考虑磷酸盐替代疗法。对磷酸盐替代的顾虑主要集中在低钙血症风险增加；然而，早期关于磷酸盐替代治疗引起低血钙症的研究，使用了比现行推荐方案更激进的磷酸盐替代治疗（Am. J. Med. 67, 897–900 (1979).）。20世纪80年代的研究发现，在用磷酸盐替代患者的红细胞中，2，3-二磷酸甘油酸(从外周组织中的血红蛋白中释放出氧)的水平增加，但是没有检测到磷酸盐替代对临床结局的任何有益作用（J. Clin. Endocrinol. Metab. 57, 177–180 (1983).；Arch. Intern. Med. 142, 517–520 (1982).）。然而，这些研究的样本量非常小，检测结果差异的统计效能非常有限。治疗期间应至少每4-6小时监测一次磷酸盐水平，且建议对那些未接受磷酸盐替代治疗的患者进行更频繁监测(每2-3小时一次)。
DKA或DKA治疗的并发症见表3
表3 DKA并发症a
脑损伤
在DKA严重并发症中，脑损伤是最常见的(表3)。严重脑损伤在成人中很少见，但发生在0.3-0.9%的儿童DKA中，并且与高死亡率(21-24%)和永久性神经系统并发症高发生率(20-26%)相关。脑损伤的危险因素包括严重酸血症和循环容量严重不足。年龄较小的儿童(< 5岁)患DKA相关脑损伤的风险较高，这反映了该年龄组中DKA严重程度较高，在该年龄组中，糖尿病症状不太明显，β细胞破坏通常很严重。虽然严重脑损伤发生在少于1%的DKA儿童中，但轻度脑损伤更常见，可能发生在大多数儿童中。与没有DKA发作病史的T1DM儿童相比，有DKA史的T1DM儿童在记忆、注意力和智商方面存在细微缺陷。调整HbA1c和人口统计学因素后，这些差异仍然存在。显微结构和宏观结构的改变，如总脑白质体积的增加，以及大脑额叶、颞叶和顶叶脑白质的其他变化也与儿童的DKA有关（Diabetes Care 37, 1554–1562 (2014).）。
脑损伤可能在就诊时开始治疗前即存在，但在治疗最初12小时更常见。精神状态的改变、DKA治疗期间头痛发作和反复呕吐是脑损伤的指征。在影像检查中可能会发现脑水肿，但许多人在神经系统恶化时没有可检测到的影像学异常，脑水肿和/或脑梗死可能在治疗开始后数小时或数天内出现（Diabetes Care 27, 1541–1546 (2004)）。因此，在等待影像检查时，DKA相关脑损伤的治疗不应延迟。治疗包括使用甘露醇或高渗盐水，这两种方法都会导致液体从细胞内空间渗透转移到血管室。
诱因和突发疾病
成人DKA最常见的诱因是感染，从肠胃不适、腹泻和呕吐到胸部或泌尿道感染。这些突发疾病需要与DKA同时治疗。此外，引发DKA的非感染性疾病，如急性冠状动脉综合征，需要在就诊时进行评估和处理。在儿童中，DKA通常发生在糖尿病初次就诊或诊断时，或由于胰岛素缺失。严重并发疾病很少出现，无需对DKA的突发原因进行常规调查。
其他并发症
DKA可有各种并发症。例如，低钾血症和低血糖是DKA治疗中最常见的并发症，但一般较轻，需要持续仔细的生化监测和治疗。DKA其他重要并发症包括血液高凝状态的形成，增加深静脉血栓形成风险，特别是由于严重脱水而无法进行外周静脉通道，而使用中心静脉导管进行静脉补液时。DKA还经常导致儿童急性肾损伤。在一项研究中，64%的DKA儿童被发现患有急性肾损伤；> 50%患有2期或3期AKI，提示肾小管损伤，而不是单纯的肾功能不全，肾前性是由于循环容量减少和肾血流灌注不足所导致。DKA的其他并发症很少见(表3)。
患有慢性血糖控制不佳的DKA患者特别容易患鼻大脑毛霉菌病或肺毛霉菌病（Diabetes Metab. 38, 193–204 (2012).），这种病通常是致命的。酸性条件降低了铁与转铁蛋白的结合，创造了支持真菌生长的条件。DKA的一些罕见并发症包括由于电解质紊乱引起的心律失常、肠坏死、肺水肿和纵隔气肿(纵隔异常气体㛮)，这可能与气胸有关，并被认为是由长期呕吐和过度换气引起的。多器官功能障碍综合征（MODS）是DKA的另一种罕见并发症，可导致多器官衰竭，这可能与儿童血小板减少症有关（Pediatr. Int. 58, 232–234 (2016).；JOP 12, 40–43 (2011)）；成人报告的病例通常涉及肝酶升高、胰酶升高和肾功能障碍（Wien. Klin. Wochenschr. 111, 590–595(1999)）。据报道，外周神经病变可发生在儿童中，可能与其他DKA并发症有关，包括脑损伤或弥散性血管内凝血。其他孤立病例报告有描述罕见的神经系统并发症，包括小脑共济失调、运动障碍(舞蹈病样运动和捻丸样震颤pill rolling tremor)和儿童偏瘫（J. Ped. Endocrinol. Metab. 27, 749–756(2014)）。
以下内容仅为测试：
目前DKA临床实践的缺陷和
可能有所作为的研究领域
补充阅读
前面的临床内容已经基本完整，探讨当前DKA临床实践的缺陷和相关研究进展，会加入CK在完成本文过程中思考的临床问题，当然，部分问题也是想通过设计解决的，有兴趣再决定进一步阅读，如果能引起临床医生关注，目的即已达到，如有解决临床问题的合作意愿，那更是求之不得....
DKA是急症，但从就诊、住院和出院等整个过程均缺乏优秀的研究证据，另外在生活质量及预防DKA等重要的领域在国内几乎是空白。
生活质量（QOL）
英国国家健康和护理卓越研究所（The UK NationalInstitute for Health and Care Excellence，NICE）系统地审查DKA管理证据，发现尚无评估生活质量的成人研究。然而，对DKA的恐惧是影响T1DM患者生活质量的因素之一。值得注意的是，尽管T1DM患者的生活质量下降，复发DKA并未进一步降低生活质量。任何系统或神经损伤发生和进展也会导致生活质量的下降，预防这些并发症仍然是首要任务。如前所述，DKA是一个需要治疗的代价昂贵的临床情况；费用会给个人和社会带来巨大负担。DKA作为急症，评估QOL通常不会成为重点，而涉及急症的生活质量（QOL）评定是需要多学科紧密协作和护理共同参与的领域，这对于DKA的国内外研究而言几乎均为空白。
预防DKA
越来越多患者因DKA住院治疗，因此有必要制定有针对性的方案，以预防DKA新发糖尿病，以及DKA在已经诊断糖尿病的儿童和成人中反复发作。
教育和实施旨在出院后维持胰岛素给药的方案可能会减少治疗中的失误，并且是降低未来因高血糖急症住院风险的一种经济有效的方法（Med. Clin. North Am. 101, 587–606 (2017).）。已经不同文献提出若干策略，包括早期筛查、对高危个体(例如，多次入院患者)密切随访、糖尿病专科护士电话支持以及对患者父母和社区教育。研究报告称，当父母意识到其糖尿病子女DKA风险增加时(由于自身抗体存在)，DKA发病率会降低（Diabetes Care 34, 2347–2352 (2011)）。同样，另一项研究显示，对糖尿病前期高危儿童的密切随访可减少因DKA住院（Diabetes Care 27, 1399–1404 (2004).）。在意大利的研究，对父母、儿科医生和学校工作人员进行教育的预防方案，减少最初诊断为糖尿病时出现DKA症状的儿童人数（Diabetes Care 22, 7–9 (1999)）。1991年，当这项研究开始时，项目花费23,470美元来实施，并在8年随访中使DKA作为糖尿病就诊表现的比例从78%减少到12.5%。因此，向那些与儿童接触最多的人提供有针对性的教育可能是有益的。
此类研究需要多中心、多学科的协作，意大利的研究重要的研究结果似乎是历史对照，看到以DKA就诊的比例从78%降低至12.5%，而理想的设计可能需要平行对照，例如在两个DKA发病情况相似的地区平行进行，而干预方法如随访、糖尿病专科护士的支持以及亲友社区教育等。新的通讯激素如微信群等的应用和小程序提醒等也是可以评估的方法，但由于DKA毕竟是少数，但中心完成此类研究是困难的，国内T1DM的登记研究或其他大规模的前瞻队列观察等，可以纳入DKA或HHS入院作为主要观察终点指标之一，这一点也可以体现在以下关于临床优先事项的讨论中。
临床优先事项
其他预防DKA反复发作的策略，包括加强对患者诊治多方协调和增加家庭参与。儿童保健新干预措施计划（The NovelInterventions in Children’s Healthcare programme）将与家庭护理的协调和远程医疗作为预防策略的一部分，将多次因DKA住院治疗的年轻人纳入其中（J. Diabetes Sci. Technol. 11, 468–475 (2017).）。这项研究使用与青少年进行短信和其他形式的交流，结果表明日常交流可减少DKA再入院。此外，1型糖尿病交流计划（Type 1 DiabetesExchange programme）表明，使用新技术，如胰岛素泵和实时连续血糖监测，可用于预防复发性糖尿病（Diabetes Care 37, 2702–2709(2014).）。
在20世纪90年代，CSII或胰岛素泵的使用意外报告增加T1DM儿童和成人DKA风险（Diabet. Med. 20, 307–311 (2003).）。然而，从2017年开始的一系列研究，报告的DKA发生率较，约1.0例/100例人年（J. DiabetesSci. Technol. 11, 631–632 (2017).）。对T1DM交换诊所登记（T1DM Exchange clinic registry）的13，487名参与者(年龄在2-26岁之间)的分析发现，在接受CSII治疗的患者中，DKA发生率低于接受多次皮下注射胰岛素治疗的患者（Pediatr. Diabetes 14, 447–454 (2013).）。然而，由于该项目患者多数在美国的糖尿病专科中心接受治疗，在其他中心接受治疗者DKA的比例可能较高。同样，在德国对T1DM儿童进行的一项研究中，使用CSII的儿童比注射胰岛素的儿童患DKA的比率低(每100例患者年中分别为2.29和2.80，JAMA 318, 1358–1366 (2017).），这表明增加CSII使用可能是降低DKA发病率的另一种方法。然而，泵费用昂贵，并且需要纳入具有适当专业知识的专科中心管理。
有治疗依从性问题的患者占DKA反复发作比例尤其高。在美国，50%的T2DM成人首次DKA发作和约80%的DKA反复发作是由治疗依从性差引起的（Diabetes Care 34, 1891–1896 (2011).）。在英国，参加过结构化糖尿病教育计划、并在每餐个体化碳水化合物比例的基础上，采用灵活的基础 餐时胰岛素给药方案的成年人，DKA风险降低了61%（Diabet. Med. 31, 847–853 (2014).）。同样，有报告显示，多学科、多管齐下的方法，包括更灵活的强化胰岛素治疗、标准化糖尿病教育和增强社区参与，可使T1DM患者DKA住院人数减少44%（Qual. Manag. Health Care 25, 231–237 (2016).）。未来需要增加治疗依从性策略，将增加教育、动机谈话和患者支持技术(持续血糖监测、CSII、电话支持、短信和电子邮件)相结合，以提高治疗依从性并降低DKA风险。
胰岛素和0.9%盐水溶液是世卫组织基本药物清单中的除药物（World HealthOrganization. Essential medicines and health products information portal. WHO model formulary, 2008. Based onthe 15th model list of essential medicines 2007. WHO）。在世界欠发达地区，需要努力确保以可承受的价格容易获得胰岛素，避免因支付不起而导致的糖尿病相关急性并发症。糖尿病在国内18岁以上过亿，不出意外，伴随老龄化的进程，会出现越来越多的糖尿病患者和老年糖尿病患者。急诊就诊的高血糖急症也会越来越多。而糖尿病管理水平对预防糖尿病急症有着重要的基础价值。如此大的糖尿病人群，仅仅依赖于数量相对少的内分泌或糖尿病专科医生是不够的。对更广泛的医务人员的教育，仍然是及时发现和有能力管理治疗DKA的关键，比如基层医务人员或全科医生。
加强血糖监测几乎可以肯定与降低DKA发生相关，瞬感等技术可能在减轻患者痛苦的基础上，获得可接受的血糖数据信息，这是可以评估的领域；另外，关患者病期（Sick Day）管理也是可以考虑的内容，这也是国内糖尿病管理常常疏忽的地方，近期在发热门诊支援的过程中，多数老年患者高血糖急症与此有关，内分泌或糖尿病医生通常会建议不吃不打的胰岛素注射原则，而合并感冒、饮食不佳等病期（Sick Day）情况时，如缺少血糖监测，很容易发生高血糖急症。如何更好的改进病期管理以及进行相应的评估也是可以改善和研究的领域。
其他不足之处和可纳入研究领域
迄今为止，许多用于治疗DKA指南随着时间的推移而演变，但仍主要基于共识和意见。因此，需要大样本随机对照试验来帮助确定最佳管理方案，包括优化静脉液体的电解质含量(例如乳酸林格氏液与0.9%生理盐水)，各治疗切换的时机（如血糖下降后补糖的时机）。此外，需要进一步的研究来确定胰岛素给药的最佳速率和技术。还需要额外的研究来确定补钾的理想组合。从本质上讲，DKA患者从诊断和入院到出院整个过程的大部分阶段都存在不确定性，需要高质量的数据来帮助改善患者的整体管理。但需要清楚的是，急症RCT试验常常难于实行但弥足珍贵，因此此类急症的随机对照试验虽然样本量不大，只要没有硬伤，几乎都能出现在国际上重要杂志（比如NEJM，JAMA），有困难也有机遇。此外，用于T1DM患者的闭环系统（血糖反馈、自动调节、胰岛素皮下给药相结合）已经出现，与其他“人工智能”系统一道也可能改善结局。这些技术已被证明可以改善血糖范围内的时间（TIR），而如前所述，血糖监测本身即可能带来获益。因此，从理论上讲，这些患者发生严重高血糖、及随后出现DKA的可能性可以降低（BMJ 361, k1310 (2018).；Metabolism 90, 20–30 (2019)）；然而，这还没有定论（缺乏以DKA发生为终点的实际临床研究）。
SGLT2i越来越多的用于临床，一些学科的专家也迫不及待的扩展其应用范围，而由此带来的风险也在加剧，比如SGLT2i诱导的DKA。其特点和管理也逐渐被认识。但国际相关的研究证据尚不足，国内更是缺乏。因此，有必要进行大规模的观察和总结。