反复发作上腹胀痛1例——不一样的胰腺炎（二）
这是1例因反复急性胰腺炎发作来诊的青年男性患者。查体发现异常体型，追溯病史发现患者合并高胆红素血症及多种内分泌-代谢异常。因该患者胰腺炎反复发作且病因不明，合并多系统病变，因此提请内科大查房讨论。
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讨论
放射科丁宁医师
胰腺炎方面：患者 2021 年 1 月 12 日腹盆 CT 平扫可见胰腺体尾密度不均，胰管扩张，左肾前筋膜渗出。2 月 1 日腹部增强 MRI 可见胰腺病变较前好转；胰腺走行形态未见明显异常，增强亦未见明显异常强化。MRCP 主胰管近端纤细，胰腺实质略模糊，相对青年男性其胰头略萎缩，但仍符合正常胰腺形态。因此，目前不考虑患者急性胰腺炎与胰腺先天发育、解剖异常相关。
消化内科郑威扬医师
本例患者青年男性，临床主要表现为四组症状：1）PHP 相关症候群，包括异位钙化、低钙血症、白内障、甲状腺功能减退、高血压、第一指趾短小、圆脸、身材矮小等 。2）反复发作的轻症胰腺炎，结合病史及检查结果，目前未发现明确的胆源性、酒精性及脂源性三大最常见病因及胰腺先天发育、解剖异常。3）高胆红素血症：患者自2019年胰腺炎发作起出现胆红素升高，以间胆为主，其中 2020 年 7 月出现一次急性溶血。4）斜视。这四组症状能否以一元论解释，是本例患者诊治关键。
复习文献，PHP 引起胰腺炎发作报道极少。文献中曾出现因过度补钙致急性胰腺炎发作病例，但本例患者补钙治疗极为谨慎，血钙维持于正常低限，为不支持点。
反复高胆红素血症可引起胆泥形成，是胆源性胰腺炎的可能诱因，故鉴别诊断的另一方向是寻找高胆红素血症的病因。患者胆红素升高以间接胆红素升高为主，最为常见的病因是溶血、Gilbert 综合征及甲状腺功能亢进。患者目前溶血相关检查未见明显异常；Gilbert 综合征在亚太人群中有近 8% 的发病率，但患者平素出现高胆红素血症频率较低，2018 年劳累、熬夜后查肝功能未见胆红素升高，为不支持点；甲状腺病变为甲减。综上，目前胰腺炎发作机制尚不明确，推测可能与胆红素、钙离子代谢异常有一定关联，考虑到起病年龄轻，拟行深度全外显子检测进一步排除遗传性病因。
眼科韩筱煦医师
患者眼科情况：主要包括白内障与斜视两个问题。患者眼科检查发现散瞳后晶状体可见周边部点片状灰白色浑浊，诊为白内障。PHP 相关眼部表现包括：白内障、巩膜脉络膜钙化、角膜浑浊钙化、眼睑痉挛、眼外肌痉挛。本病引起白内障机制为低钙致晶状体代谢紊乱出现浑浊，典型表现为晶状体点片状浑浊或呈彩色圣诞树样浑浊，与该患者表现相符。PHP 相关白内障为不可逆变化，纠正低钙并不能改善病变，但可预防再次出现低钙致疾病进展。值得注意的是，白内障并非 PHP 患者异位钙化表现。眼部异位钙化的常见表现为巩膜、脉络膜及角膜钙化，本患者未见。PHP 患者出现眼睑痉挛、眼外肌痉挛，主要因低钙致肌肉搐搦，为一过性改变，纠正血钙可好转。治疗建议：在不影响生活情况下可暂不予眼科治疗，继续钙剂补充，避免血钙降低致病情进展。
斜视方面，患者斜视为环境及基因共同作用所致，暂不考虑 PHP 相关。
血液内科陈苗医师
患者病程中多次出现高胆红素血症，以间接胆红素升高为主。间接胆红素升高病因主要需要鉴别溶血与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）活性下降两大原因。患者 2020 年 7 月胆红素升高表现为血色素下降，血小板下降，LDH 升高，是一次较为明确的急性溶血病史，结合其 LDH 显著增高，考虑为血管内溶血可能大。急性溶血病因方面，结合患者腹部症状，首先需要除外阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），现患者已完善 PNH 克隆检查，待结果回报可明确（后续回报：PNH 检查未见异常）。此外主要鉴别药物和感染病因。患者胆红素升高前有服用降压药物病史，复习文献，钙离子通道拮抗剂未见有急性溶血相关报道，但患者病史中曾将不同厂家药物交替服用，不除外药物赋形剂所致溶血。药物相关溶血的发病机制分为免疫相关因素及非免疫相关因素。免疫因素多因药物与红细胞表面自身抗原间具有交叉抗原，致机体产生自身抗体，或为药物黏附于红细胞表面，机体产生药物抗体同时结合红细胞，可致 Coombs’ 试验阳性。非免疫因素中，部分为药物致血管内皮损伤继发血栓性微血管病性溶血性贫血，该情况较为少见，病程凶险，暂不考虑。另一种非免疫机制为药物氧化性直接损伤红细胞导致溶血。综合患者自身情况及实验室检查结果，目前考虑该种机制引起患者溶血可能性较大，患者 G-6-PD 活性未见异常，但仍可因氧化应激途径中其他酶活性异常致溶血。此外，患者病程中长期胆红素升高，但在 2020 年 7 月以前并无明确的急性溶血过程，故需要注意基础存在肝脏胆红素代谢酶如 UGT 异常可能，可等待基因检测结果回报（后续随访：未见异常）。结合近期患者检查，患者目前无活跃溶血证据，血液科方面暂无特殊处理。本次入院后网织红细胞，胆红素，LDH已不高，是否考虑为一过性？
内分泌科陈适医师
患者青年男性，四肢麻木十余年，查血钙降低，25-OH-VitD 水平降低，血 PTH 水平明显升高，GNAS 基因突变，临床表现 Albright 体型，PHP Ia 型诊断明确。患者主要问题包括：1）高血压：PHP 可合并发生高血压，其机制暂不明确，目前考虑可因高肾素、短颈致阻塞性睡眠呼吸暂停，血钙水平异常等因素致血压升高。患者门诊查血甲氧基去甲肾上腺素(NMN )正常上限，需注意除外嗜铬细胞瘤，建议复查患者甲氧基肾上腺素（MN）、NMN两次。2）甲状腺功能减退：目前左甲状腺素治疗中，控制尚可。3）垂体影像学改变：外院影像提示垂体信号不均匀，结合相关检查，暂不考虑其具有病理意义。GNAS 基因突变可致多发性垂体瘤 4 型（ACTH 依赖性），但该突变多为 GNAS 激活突变。而本例测序结果提示为 GNAS 失活突变，故暂不考虑患者垂体异常与 PHP 基因突变相关。4）异位钙化：PHP 异位钙化常见于晶状体、巩膜及脉络膜、皮下、双侧基底节，结合文献复习，暂未发现发生于胆管及胰腺的异位钙化，故患者急性胰腺炎反复发作暂不考虑与异位钙化相关。治疗方面，PHP 患者血 PTH 上升，长期高水平 PTH 可加重患者骨质疏松程度，故以控制血钙水平处于正常范围低限的同时，降低血 PTH 水平，同时应控制患者尿钙水平，以 < 6 mmol/24h 为佳。继续当前活性维生素 D 钙剂补充治疗，定期检测血、尿钙及血 PTH 水平。
消化内科朱丽明教授
综合各科发言，目前以一元论解释本例患者病情全貌存在一定困难。患者复发性胰腺炎病因尚未完全明确，就现有证据考虑，胆源性因素和血钙水平的波动可能参与其中。患者临床存在高胆红素血症，胆管内结石、胆泥形成风险增加，进而增加了胰腺炎风险。患者病程中曾有尿钙水平升高的情况，提示可能存在一过性医源性高钙血症，故亦不能完全排除高钙血症对于胰腺炎的诱发作用。进一步的全外显子测序有利于明确各临床表型间是否存在遗传学层面关联性。治疗方面，注意加强饮食管理，继续胰酶补充，逐步恢复至低盐低脂饮食，在维持营养供给同时，维持电解质平衡。
下一步治疗方案如何？本病例在诊治过程中有何启示？敬请关注下期《反复发作上腹胀痛1例——不一样的胰腺炎》
文章首发自PUMCH Internal Medicine（协和大内科公众号）