神经指南：神经结节病定义和诊断标准共识

概述多数具有典型临床表现的结节病患者诊断不难，然而，由于不典型的临床表现或者类似的疾病，使得结节病的诊断具有挑战性，对于神经结节病（Neurosarcoidosis，NS）而言上更为突出。虽然关于NS的研究报道数不胜数，但仍缺乏一个明确的定义，也没有一个统一的诊断标准。诊断标准的制定对于设计NS临床试验至关重要，对于患者和临床医生也很有价值。NS专家联盟日前已经制定了关于NS诊断标准的共识。因为结节病可以累及中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS），且少数患者没有其它脏器的受累，专家联盟致力于统一CNS和PNS的诊断标准。结节病的病理学表现中枢神经系统NS的病理学特征是非干酪样肉芽肿性炎症反应。脑表面的肉芽肿，特别是脑基底部，为特异性表现。当脑实质受累时，肉芽肿和炎症反应倾向分布于血管周围。少数情况下，NS可表现为脑实质或硬脑膜的瘤样占位，易被误诊为肿瘤。在神经组织内，NS表现为成群的上皮样组织细胞，常伴有多核巨细胞，周围包绕着非肿瘤性淋巴细胞和浆细胞（图1A）。NS典型的肉芽肿是非坏死性，但极少数者可伴有少许坏死。随着病变逐渐慢性化，脑膜的成纤维细胞不断生成胶原蛋白，随之纤维化，最终导致脑膜慢性炎症反应和纤维变性。这些病理表现也可见于慢性感染，因此，需要进行全面的组织学检查和微生物培养，甚至通过分子诊断学方法（如PCR）来排除感染。巨细胞中央液泡内找到星状小体（星形包涵体）是NS另一种特异的组织学表现（图1B），但并非必须存在。脑膜结节病表现为肉芽肿样变和非特异性淋巴浆细胞炎症反应。在脑组织活检标本中，这些病理改变也具有特异性，一些脑组织和视神经病变中，巨细胞或典型的肉芽肿相对少见，而以单核细胞浸润和淋巴细胞浸润为主。脑内病灶的免疫细胞学表型通常显示各种炎症细胞浸润伴随组织细胞和泡沫样巨噬细胞（CD68+）增加，肉芽肿内CD4和CD8 T淋巴细胞与B淋巴细胞浸润（图1C、D和E）。周围神经系统结节病累及周围神经的经验多数来自于大纤维神经病变的研究，可见周围神经肉芽肿性炎、血管炎或坏死性血管炎性病变。对于伴有肌病表现的患者，或MRI或FDG-PET上显示累及肌肉的患者，肌肉活检有助于发现肉芽肿性炎性反应。肌肉和神经联合活检可能是有价值的，因为少数累及大纤维神经的结节病患者伴有亚临床肌病表现。

图1：一例神经结节病患者硬脑膜活检病理；A：肉芽肿性炎症反应伴多核巨细胞（白箭头）、上皮样组织细胞（黑箭头）和纤维组织（星形）（HE染色，×200）；B：多核巨细胞（白箭头）和中央星状小体（黑箭头）（HE染色，×400）；该患者病灶内非坏死性肉芽肿的免疫表型提示肉芽肿内CD68+巨噬细胞（C），CD3+T淋巴细胞（D）和CD20+B淋巴细胞（E）浸润临床表现NS的临床表现多样，肉芽肿性炎可累及任何解剖位置，包括脑膜、颅神经、脑实质、脊髓和周围神经，而表现出不同的症状。临床医师不应该将任一新发神经系统症状归因于NS，而应该评估其它病因的可能性。结节病和神经结节病的评估与诊断NS的诊断应基于患者的临床症状、影像学表现（图2）和脑脊液检测。对于疑诊NS的患者不仅需要进行神经系统评估，也需要全身系统性评估。许多临床表现为NS的患者，其全身症状已然可确诊为结节病。然而，约50%疑诊为NS的患者，神经系统症状为结节病的首发症状。一项纳入29篇文献的Meta分析共包含1088例患者，只有338名NS患者（31.1%）在首诊时具有系统性症状，虽然914名患者（84%）最终出现全身症状。约90%的患者可发现神经系统以外结节病的证据。因此，对于无结节病病史、而神经系统症状怀疑与结节病相关的患者，需要进行全身评估以帮助NS的诊断。肺部、胸内淋巴结、眼和皮肤是常见累及的部位，因此需要重点关注这些部位。如为多系统受累，建议行神经系统外部位的组织活检明确诊断，相对安全而易于接受。组织活检对于需要接受长期免疫抑制剂治疗的患者尤为重要。

图2：神经结节病患者脑和脊髓MRI表现；矢状位T2序列（A）可见颈髓肿胀伴髓内炎症反应，T1增强可见硬脊膜强化（B）；冠状位（C）和矢状位（D）T1增强可见软脑膜强化脑脊液检测NS患者的脑脊液无特异性，但如果风险较小，仍建议疑诊NS的患者进行脑脊液检测，其目的有二，其一为明确颅内存在炎症反应，其二为排除感染性和肿瘤性疾病。部分患者即使MRI正常，其脑脊液仍可出现异常。脑脊液压力可升高。常见脑脊液异常结果包括单核细胞为主的有核细胞增多、蛋白含量升高、糖含量降低、IgG指数升高和寡克隆带阳性，均为非特异性，但提示存在活动性炎症。如有临床指征，需要完善病毒PCR（单纯疱疹病毒、带状疱疹、巨细胞病毒、EB病毒）和相关免疫检测（如带状疱疹病毒IgM），分枝杆菌PCR，细菌、抗酸杆菌和真菌培养，同时完善VDRL试验及莱姆病血清学检测，因为这些感染可模拟神经结节病。脑脊液二代测序已被应用于NS患者，用于排除颅内感染。应进行脑脊液细胞学和流式细胞学检测，尤其是MRI上可见软脑膜强化和脑积水的患者。50-70%的NS患者可见脑脊液非特异性炎症性改变。伴有软脑膜强化的患者最容易出现脑脊液异常。在一项纳入54名患者的研究中，脑脊液蛋白升高（26/42，62%）和单核细胞为主的有核细胞增多（24/42，57%）是最常见的表现，其次为寡克隆带阳性（8/42，19%）。另一项研究的结果类似，名60%（15/25）患者脑脊液蛋白升高，64%（18/28）患者有核细胞数增多，22%（4/18）患者寡克隆带阳性，同时38%（8/21）患者IgG指数升高。脑脊液血管紧张素转化酶（ACE）活性的诊断价值尚具争议，其敏感性和特异性均较低，对诊断帮助不大。约30%的患者脑脊液结果正常。生物标记物多种生物标记物曾被用于结节病的诊断，最常见的是ACE，但在血清和脑脊液中均缺乏敏感性和特异性。肺结节病患者和部分NS患者的血清溶解酵素升高，但这项检测亦缺乏敏感性和特异性，无法应用于NS的诊断。胸部影像学多达90%的结节病患者胸部影像学存在异常。若高度怀疑结节病而胸部X片正常，建议进一步行胸部高分辨CT检查，增强扫描更佳。若存在纵膈或肺门淋巴结肿大，可行经支气管镜、胸腔镜、CT或超声引导性穿刺活检，获取组织样本，注意活检相关风险。肺外结节病若胸部CT扫描正常，可以行Ga67硝酸镓闪烁扫描或更好的FDG-PET扫描来查找肺外系统性结节病。FDG-PET比镓扫描拥有更高的空间分辨率和敏感性，特别是对于检测淋巴结受累，是目前最好的影像学检查。来自其它脏器的活检结节病的诊断需要至少一个脏器发现肉芽肿。肺是最常见的部位，但也有不少比例来自其它脏器的组织样本。脏器活检的结果需要和该脏器的临床症状相符合。若一个脏器的临床症状高度提示结节病，此时阳性的活检结果更加支持诊断。自20世纪50年代中期以来，结膜活检被提出用于结节病的诊断，因为眼部受累频率高，常无症状，且获得活检相对容易。然而，虽然结膜活检在经仔细筛选的病人中具有一定的价值，但对于病因不明的神经系统炎性病变，结膜活检诊断神经结节病的阳性率较低。患者评估根据临床表现，怀疑CNS结节病的患者需要完善头颅和/或颈椎、胸椎和腰椎MRI平扫和增强扫描。通常需要脑脊液全面检测。怀疑PNS结节病的患者应完善肌电图和神经传导速度检查。如有临床指征，可进一步行神经或肌肉活检。怎样的检查才算是充分查找全身结节病，仍有争议。检查评估应该结合患者的症状和体征。若怀疑患者存在隐匿性结节病，则建议患者至少应进行眼部检查、胸部高分辨CT、全身FDG-PET检查。后二者检查尤其适合筛查活检部位，但考虑到其辐射暴露和检查费用问题，最好是高度怀疑结节病的患者。血液检查包括血常规、肝肾功能、电解质和肌酸激酶。血清ACE活性、C反应蛋白和可溶性白介素2受体目前已被证明对诊断结节病价值不大，虽然可能有一定的提示作用。最后，需要完善相关检查排除神经感染，包括病史与查体、脑脊液和血液学检测和影像学（中枢和全身）检查。神经结节病的诊断标准既往已提出数个不同的神经结节病诊断标准。大多数诊断标准基于单中心的单个医生团队，反应了其研究方法。不同诊断标准之间关于临床资料和辅助检查的着重点略有区别。据我们所知，既往的诊断标准并未经过前瞻性验证，我们认为这是重要的未来研究方向。而且，这些标准都没有提出如何充分评估以排除相关疾病。我们提出的诊断标准共识基于以往的研究成果，体现了不同医疗中心结节病和神经结节病专家的团体意见。即便得到脑组织活检，也无法百分之百地确诊结节病，但一些通用原则可以提供指导。受累及的脏器越多，结节病诊断的可靠性越高。随着时间的推移，结节病的诊断可信度越高，因为淋巴瘤或结核病等其它疾病可能性越低。我们考虑的一个问题是要不要将患者对治疗的反应放进诊断标准之中。我们决定不纳入患者对治疗的反应作为诊断标准之一，因为很多炎症性疾病，甚至感染性或肿瘤性疾病，可能对免疫抑制疗法有短暂的反应。符合我们的诊断标准的患者若对治疗有反应，则诊断NS的可信度更高。反之，若对治疗无反应，则需要质疑诊断NS的可信度，虽然有小部分NS患者对传统治疗方案无效。基于这些讨论的结果，我们提出神经结节病的诊断标准共识（表）。满足很可能或确诊的NS标准的患者应该考虑诊断为NS，而满足可能的NS标准的患者可能罹患NS，可能对结节病的治疗方案有效。病理检查提高了结节病诊断的可信度，但即便病理学发现肉芽肿也不是百分之百确定。另外，若组织病理提示存在炎症，但未发现肉芽肿，患者不能满足确诊的NS的标准，但如果临床症状支持，则可以考虑可能的或很可能的NS。CNS和PNS神经结节病的诊断标准可能的神经结节病：1. 临床表现和检查评估均提示神经结节病，定义为临床症状和MRI、脑脊液和/或EMG/NCS结果符合典型的肉芽肿性炎，且严格排除其它疾病。2. 未经病理证实存在肉芽肿性病变。很可能的神经结节病：1. 临床表现和检查评估均提示神经结节病，定义为临床症状和MRI、脑脊液和/或EMG/NCS结果符合典型的肉芽肿性炎，且严格排除其它疾病。2. 经病理证实的符合结节病的非神经系统肉芽肿性病变。确诊的神经结节病：1. 临床表现和检查评估均提示神经结节病，定义为临床症状和MRI、脑脊液和/或EMG/NCS结果符合典型的肉芽肿性炎，且严格排除其它疾病。2. 神经系统病理结果符合神经结节病。A型：存在明显的神经系统外结节病。B型：无神经系统外结节病依据（孤立性CNS结节病）。[参考文献]1. Stern BJ, Royal W 3rd, Gelfand JM, Clifford DB, Tavee J, Pawate S, Berger JR, Aksamit AJ, Krumholz A, Pardo CA, Moller DR, Judson MA, Drent M, Baughman RP.Definition and Consensus Diagnostic Criteria for Neurosarcoidosis: From the Neurosarcoidosis Consortium Consensus Group.JAMA Neurol. 2018 Dec 1;75(12):1546-1553.2. MacLean HJ, Abdoli M.Neurosarcoidosis as an MS Mimic: The trials and tribulations of making a diagnosis.Mult Scler Relat Disord. 2015 Sep;4(5):414-429.3. Schwendimann RN, Harris MK, Elliott DG, Menon U, Gonzalez-Toledo E, Zivadinov R, Pressly TA, Kelley RE, Hoque R, Fowler M, Maghzi AH, Etemadifar M,Saadatnia M, Minagar A.Neurosarcoidosis: clinical features, diagnosis, and management.Am J Ther. 2013 May-Jun;20(3):292-9.4. Ungprasert P, Matteson EL.Neurosarcoidosis.Rheum Dis Clin North Am. 2017 Nov;43(4):593-606.5. Tavee JO, Stern BJ.Neurosarcoidosis.Clin Chest Med. 2015 Dec;36(4):643-56.6. Kidd DP.Sarcoidosis of the central nervous system: clinical features, imaging, and CSF results.J Neurol. 2018 Aug;265(8):1906-1915.lql摘译，zyx审校温馨提醒请尊重我们的劳动成果，转载请注明出处哦~~~