国内NDA阶段的2款自研3代EGFR-TKI，未来是否可期？
2019年，全球年销实现31.89亿美元的3代EGFR-TKI奥希替尼，对于EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，成功由二线进阶一线。而国内对于3代EGFR-TKI的开发，也有十余个品种进入到临床，且于2020年批准了江苏豪森阿美替尼的上市。那么，相对滞后的2款国产自研NDA品种艾氟替尼和艾维替尼，未来还有多少期待呢？请看本文。
国产自研3代EGFR-TKI
江苏豪森的阿美替尼，为3代EGFR-TKI，用于治疗T790M突变阳性的非小细胞肺癌，2020年3月获NMPA批准上市。
除上述唯一批产的国产自研3代EGFR-TKI外，当前处于NDA阶段的品种为艾森医药的马来酸艾维替尼，以及上海艾力斯医药的甲磺酸艾氟替尼。
而进入到临床I~III期的品种，还有贝达医药的BPI-7711/BPI-15086、广东东阳光药业的甲磺酸莱洛替尼、江苏奥赛康药业的ASK120067、江苏迈度的克耐替尼、益方生物的D-0316、博生医药的ES-072、南京银河生物的C-005、扬子江的YZJ-0318、海南越康生物的YK-029A、江苏正大丰海制药的FHND9041等等。
国产自研NDA阶段的3代EGFR-TKI品种
1
马来酸艾维替尼
开发公司为艾森医药，可同时抑制EGFRL858R、Exon19del以及T790M突变，用于治疗具有EGFR突变或耐药突变的非小细胞肺癌，现处于中国NDA申请阶段，拟用二线治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。
注册申报方面，2013年8月艾维替尼的临床试验申请（化药1类）获CDE受理；2014年9月艾维替尼获得临床批件；2014年10月对晚期NSCLC患者的开放标签、单组、剂量发现的临床I/II期试验在中国启动；2015年艾维替尼启动在中国的I期临床研究，在美国启动临床I/II试验；2016年艾维替尼启动对EGFR抑制剂治疗后产生T790M耐药突变的非小细胞肺癌患者的关键临床II期试验；2018年6月艾森生物在中国提交艾维替尼马来酸盐的上市申请；2018年8月马来酸艾维替尼纳入CDE第三十一批优先审评程序中。
临床数据方面，对已接受过治疗且有EGFR突变的NSCLC患者的临床I期试验结果显示：在接受剂量在200-350mg之间的103名患者中，ORR和DCR分别为50％和90％；在48例接受300 mg剂量艾维替尼治疗的T790M阳性的NSCLC患者中，ORR和DCR分别为52％和94％；艾维替尼的Tmax和t1/2分别为2-4 h和7-8h。晚期NSCLC患者的临床I/II期研究数据显示：ORR和DCR分别为41.7％和75.0％，患者在≥200mg qd的剂量水平时，可观察到相应的反应；在≥350mg阿维替尼组中，ORR和DCR分别为57.6％和87.9％；且与qd给药相比，BID给药的ORR（分别为33.3和66.7％）和DCR（分别为77.8和94.4％）更好。
PS：2019年，艾森医药解散销售团队的消息，曾一度引起业界关注；而2020年5月，其将艾维替尼中国境外所有地区的所有适应症，独家许可给Sorrento，更是引发了业界的多方猜测；何时获批？获批后能否分羹3代市场？令人疑惑。
2
甲磺酸艾氟替尼
开发公司为上海艾力斯；据官网报道，甲磺酸伏美替尼（即艾氟替尼，AST2818）AST2818是公司自主研发的不可逆、高选择性第三代EGFR抑制剂，拟用于治疗EGFR敏感突变及EGFRT790M耐药突变的非小细胞肺癌。
注册申报方面，2016年1月向CDE提交临床试验申请（化药1.1类），并于2016年9月获临床批件；2017年1月，一项开放、单臂、多中心的Ⅰ期临床试验在中国开始招募患者，并于2017年IASLC会议公布了来自17名患者的数据；2017年6月，在1/2代EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者中评价甲磺酸艾氟替尼有效性和安全性的多中心、单臂的Ⅰ/Ⅱ期临床试验在中国启动；2018年2月，T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者中评价甲磺酸艾氟替尼有效性和安全性的多中心、随机、开放Ⅱb期临床试验信息公开；2019年1月，比较艾氟替尼和吉非替尼一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的临床III期研究在中国开始招募患者；2019年12月，该药NDA申请被CDE纳入优先审评程序。
临床前/临床数据方面，官宣AST2818具有如下显著的特点和治疗优势：1）AST2818具有良好的靶点选择性和组织分布特异性；2）AST2818对EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者治疗的ORR较高，临床疗效显著；3）AST2818代谢途径更加优化，无低选择性活性代谢产物，耐受性良好，不良反应发生率较低；4）AST2818及其活性代谢产物均具有良好的血脑屏障穿透能力，对NSCLC患者常发生的脑转病灶具有良好的治疗效果。现有研究结果表明，AST2818具有显著的疗效和良好的安全性，有望成为第三代EGFR抑制剂中的同类最佳药物。
2017年10月，晚期NSCLC患者的Ⅰ期临床试验显示：将招募的17名患者，随机分配至该药的四个队列，AST2818剂量分别为20、40、80、160 mg QD；研究显示ORR和DCR分别为58.3%和91.7%，无三级以上不良事件报告，MTD尚未达到，在20、40和80 mg剂量AST-2818的Cmax分别为7.4、20和45.3 ng/ml，AUC（0-24 h）分别为99.6、275.7、593.3 h.ng/ml，总体而言AST-2818耐受性良好。
未来是否可期？
自2017年3代EGFR-TKI奥希替尼国内获批上市后，我国T790M突变阳性的非小细胞肺癌的治疗获得了极大的改善；而阿美替尼的成功获批，无论是在用药选择方面还是未来的市场竞争，对于国内病患都会是进一步的利好。对于当前NDA阶段的2款3代EGFR-TKI，如若获批，自然会给患者带来更多的用药选择，但能分羹多少市场份额，就未为可知了。不过，EGFR如此成熟且持续热门的靶点，在整个癌症领域都占据着极为重要的地位，我国自研品种数量如此之多且进展快速，足见中国新药研发能力的提升。且不仅仅是3代药物，未来的4代药物也已经在路上，相信国内更为丰富的用药选择将很快与发达国家并齐。
参考
1.Third Generation EGFR Inhibitor AST2818 (Alflutinib) in NSCLC Patients with EGFR T790M Mutation: A phase1/2 Multi-Center Clinical Trial, 2017 IASLC.
2.First-in-human study of AC0010, a novel irreversible, mutant-selective EGFR inhibitor in patients with 1st generation EGFR TKI-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC)， European Society of Medical Oncology Congress.
3.Phase I/II Study of AC0010 in Patients with EGFR T790M Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), International Congress on Targeted Anticancer Therapies.2017/03.
4. https://www.pd1.cn/targeting-drug/4709.html
5.https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=78f31804521c
6.Safety, Clinical Activity and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Advanced NSCLC
7.Patients with EGFR T790M Mutation.JThorac Oncol 2020;:.DOI:10.1016/j.jtho.2020.01.010
8. http://www.360doc.com/content/20/1117/22/72468276_946400870.shtml