浅谈：创新药“开发与评价”的内容及程序 / 四六文摘

强森

专栏作者

从事新药研发！学习一切与新药相关的知识！药学领域的一名小学生！

近年来，在国家的政策引导之下，国内创新药的开发异常火热。许多制药公司都开设了自己的创新部门，且无论是自己搞项目，还是BD部门买项目，发展创新药，似乎成为了一家制药公司必备的业务之一。故，针对于创新药“开发与评价”的内容与程序，笔者在此作浅略概要，希望抛砖引玉，听到更好的声音。

创新药“开发与评价”都有哪些工作？

创新药“开发与评价”，按照国内两报两批的程序，第一阶段为IND的申报审批，第二阶段为NDA的申报审批。新药IND阶段，首先要考察所选定候选药物的成药性属性特征，之后相继对临床前药学、药理、毒理进行开发，并综合形成临床前评价内容；而NDA阶段，是在IND数据进一步完善夯实的基础上，结合科学详实的临床数据统计结果，证明所开发品种的安全-有效-质量可控，以争取获得国家局的上市批准。

Ø 临床前评价~成药性

该阶段即是一个过程的结束，也是一个里程碑的开始；结束的是开发前成百上千个化合物的筛选、先导的确定、先导的修饰优化等工作，开始的是候选药物的确定与开发。其主要任务是成药性研究和新药临床前的药学、药效学与分子机制、药动学及安全性评价等。

候选药物可以源于合成、可以源于天然产物提取、还可以是从化合物库中得到。随着科学技术的发展和对疾病的不断深入了解，基于靶点的药物设计已成为发现新药的重要途径；药物靶点一般包括酶、受体、离子通道和核酸等，研究一般通过深入了解靶标、活性及与疾病关系等信息，主动设计出对靶标有激动或抑制作用的新化学实体（NCE）作为候选。利用这种方法得到的新药具有作用机制与药效明确、不良反应在一定程度上可预测等特点，但这种方法往往需要合成大量的化合物，这就涉及临床前评价的另一个方面，即成药性研究。

成药性，首先是进行初步筛选，要求用简单、明确、有效的实验模型迅速的将符合预期的化合物暴露出来。初筛的重点一般是放在药理活性和毒性两个方面，以期得到低毒高活的候选药物进行进一步的系统评价。当候选药物的成药性问题基本确定之后，须进一步进行药学、药理学、毒理学等方面的系统评价。

Ø 临床前评价~药学评价

药学评价的具体研究项目涉及药化、药剂、药分和质量标准研究等内容。

药化部分，主要包括候选药物结构的确证和物理化学性质（晶型、稳定性、溶解度、吸湿性、溶解性、粘度等）的研究，实验室可行的合成工艺路线向规模生产的转化及成本的合理控制等。虽然这部分工作循序渐进，但其在放大的过程中，很容易对质量部门增加一定的工作量，故最好在小试阶段即对工艺路线实现真正意义的确定。

药剂部分，研究中比较重要的是体外溶出度和生物利用度研究，前者是剂型选择的依据之一，后者在考察药物体内吸收、预测药物疗效、指导临床用药等方面具有重要意义；处方剂型和制备工艺研究将为临床提供安全、有效、稳定并具有生物活性、均匀性和实用性的临床制剂。这阶段的工作虽然在原料药、质量、甚至是GLP之后，但如果过分的“晚介入”，很容易对整个项目的进度造成影响，创新药不同于仿制，一切皆有可能发生。

药分与质量标准，可以说贯穿始终，并随着开发的进程形成适用于不同阶段的方法和标准。从原料药正式进入开发，分析质量部门即开始对起始物料、中间体、API、杂质的检测方法进行开发，并随着进度进行方法的验证，再到一步步的正式检测。这一过程不但需要和合成团队进行不停的沟通，接下来还会和制剂团队进行沟通，时间周期较长。

Ø 临床前评价~药理学

该阶段的药理学研究包括：主要药效学、药动学、安全药理学、及初步作用机制等，主要是为了了解新药对机体主要系统的影响情况及可能的分子机制。

主要药效学，一般至少要求用2种以上动物（至少一种为非啮齿类）、2种以上方法、2个途径（一种是临床给药途径，一种是直接进入循环的途径）、3个剂量、空白对照、阳性对照和模型对照等；药动学一般要求3个剂量，提供常规药动学参数、模室类型和分布排泄规律等；安全药理学，一般要求2~3个有效剂量、临床给药途径、至少观察药物对心血管系统、呼吸系统和神经系统的影响。

Ø 临床前评价~毒理学

临床前毒理学评价，是新药评价的另一核心内容，也是新药评审中备受关注的一个环节，药物毒性的大小直接决定新药能否进行临床试验，乃至上市销售，临床前毒理学评价中所有工作都要求在具备GLP资质的实验室完成，并由该实验室出具结果报告。GLP研究的内容主要有急毒、长毒、毒动学、特殊毒性、局部用药毒性、过敏试验、刺激性试验和药物依赖性试验等十余项，但并非所有的药物都需要做所有的试验，这常需根据药物拟适用范围等情况进行合理选择后实施。

Ø 临床前评价结果及接下来的临床评价

以上工作的最后体现形式是完成全部申报临床试验所需的资料，并进入到IND阶段，若成功获得临床试验批文，即可马上启动临床评价工作。

临床评价工作的任务是在人体上确证新药的安全性与有效性，同时再结合完成相应的后续药理毒理及药学方面的工作。临床评价是新药评价的又一关键环节，临床无效或毒性相对于疗效太大均不可能获批上市。其主要内容是临床疗效、毒性和不良反应观察，按我国现行规定分I~IV期临床研究：第I期是在少数正常健康人体上进行研究，目的是研究人体对新药的耐受程度并给出安全的给药范围，同时提供人体药动学参数；第II期是随机双盲对照研究，主要观察药效和在人体上的不良反应；第III期是临床研究，主要是扩大规模的临床试验；IV期在新药获批上市销售后继续开展扩大范围的临床试验、特殊临床试验、补充临床试验和不良反应观察等。新药能否成功上市取决于临床评价的结果，这个阶段工作的最后体现形式是完成全部申报新药生产所需的资料，进入到NDA阶段。

创新药“开发与评价”的程序逻辑

在简要概述了创新药“开发与评价”主要内容的基础上，我们再聊聊在这一过程中，是在什么样的SOP基础上开展工作的。

Ø 创新药开发的系统性

首先，新药的开发与评价，是一个系统；其需要多个模块、多个学科同时开展工作、协同作战、一起冲锋；各学科之间对新药评价工作来说既相互衔接、相互补充，又相互制约，不同单位之间更是有数不过来的因素可影响评价工作的进度和进程。

许多科研工作者在试图制订一个科学合理、具有可行性的工作流程，以便提升工作效率以免耽误进度。但由于每个新药品种各不相同，在评价过程中出现的问题千差万别，所以目前尚没有一个可以适用于各类药物且能被各学科负责人所接受的统一方案。只能就新药评价的全过程，设计一个大体上适用于所有药物的相对比较原则化、笼统化，既能反映药物评价工作的共性，又尽量兼顾具体药物个性的一个基本框架程序。现如今，大都按照国内两报两批的进程来制定计划。

Ø 围绕“药理-临床数据”的逻辑主线

临床前评价除了药学研究工作外，以药理学评价为主线，可分成药效学初筛、主要药效学试验、一般药理学研究及可能的作用机制研究三个时期；临床评价分为I至IV期，以这7个时期为主要流程，各学科评价工作相应展开；当临床前阶段结束时提出IND资料。临床II期结束后，则可以总结整理资料上报申请试生产；而临床III期结束后则可申请转为正式生产。

一个优秀的新药评价总负责人（需要强大的话语权），需要具备组织协调好各方面的工作能力。也就是说，要将各学科工作的总体安排合理、详细，做到定人、定内容和定时间，决定哪些评价项目先上，哪些可以缓一缓。甚至虽然有时从某一学科角度来讲，一次性完成全部实验省时、省力、省经费，但从整个评价质量和速度考虑，可能不得不停下来，等别的学科评价结果出来后才能决定下一步如何进行，所以新药评价工作也有局部服从整体的问题，这就需要负责人QbD的思考和统筹。

Ø 各学科排工作举例

如果把各个学科的工作和各个时期的药理评价相对应起来，就可以看到新药评价在不同阶段对相关学科的要求。反之，各学科也可以根据新药当时所处的评价阶段，了解自己应该完成的工作，并以系统的思考来决定自己模块的进度。

例如，急毒评价应该在初筛阶段完成，掌握该新药毒性大小、急性中毒症状及救治措施，还可通过LD50和ED50的比值，即安全系数，初步判定该药安全范围的大小；而长期毒性评价应当在临床前阶段完成，以便为临床用药的剂量及不良反应检测提供依据；原料药的鉴别及含量测定应在主要药效学前进行，使用含量不准甚至没有含量规格的药物得到的药效学评价结果必然是没有意义的；再如剂型确定前工作，如结晶大小、晶型、溶出速度、药物与辅料的相互作用和稳定性试验等也应早做，因为这些重要的物理化学性质关系到评价结果的可重复性和可靠性。一般认为，临床前药动学评价一般与主要药效学评价同时进行，如果能够在长期毒性试验开始前完成最好，因为以上两个评价的结果对长期毒性评价给药剂量和周期设计、毒性靶器官的寻找及病理检查器官的确定都有参考价值。

小结

以上内容，即笔者对创新药开发与评价的粗浅学习和认识。创新药的开发，即有经验的积累，而更多的是对各学科的理解以及对信息的不断汲取学习，无一招制敌之术，须融会贯通理解其核心脉络，希望产生抛砖引玉的效果，以共同进步。

参考：

1. 书籍《新药研究与评价概论》

2. CDE~《创新药药学研究指南》

3. CDE《创新药研究（IND）关键决定》

4. 《ICH新修订的M3技术指导原则对我国创新药非临床评价引发的思考》

5. CDE~《创新药注册临床研究的考虑》

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