早产的预防与治疗

【作者】刘騱遥 漆洪波【单位】重庆医科大学附属第一医院妇产科早产（preterm birth）是围产期最常见的并发症之一。据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）报道，全球每年约有1500万例早产，早产儿的比例为5%～18%，且这一数字仍在上升；早产相关并发症是导致5岁以下儿童的主要死亡原因，而基于医疗成本效益的现有干预措施，仅能挽救这些死亡的四分之三。近年来，我国的早产发生率约为7%，并呈逐年上升趋势，是备受关注的社会问题。鉴于我国各地医疗条件及人力资源的差异，对早产的处理水平亦参差不齐，早产仍是导致围产儿发病及死亡的主要原因。 因此，寻求防治效果更好、经济效益更优、标准化及个体化兼具的早产防治措施势在必行。一、探索并明确早产的定义，进行个体化管理早产定义的上限全球统一，即妊娠不满37周分娩，但下限则因不同国家早产儿治疗水平的差异而不尽相同。我国与大多数发展中国家一样，仍采用妊娠满28周，或新生儿出生体重≥1000 g作为早产下限，而其他发达国家与地区因其较高的早产儿救治水平，下限可达20~24周。根据早产的发生时间，早产可分为极早产（妊娠不足28周即流产）、早期早产（28～31+6周）、中晚期早产（32～36+6周）和晚期早产（34～36+6周），产科医师应针对不同时期的早产采取相适应的管理方法。根据发生原因不同，早产又分为自发性早产和治疗性早产。自发性早产包括未足月分娩发动和未足月胎膜早破后早产，约占所有早产中的70%～80%，成为早产防治中关注的重点；治疗性早产是指因妊娠合并症或并发症，为保证母儿安全而提前终止妊娠，其防治重点在于对合并症或并发症的预防、识别及恰当处理。临床上，根据孕妇的症状及宫颈情况，早产的诊断可分为早产临产和先兆早产。凡妊娠满28周但不足37周出现规律宫缩(每20分钟4次或每60分钟8次)，伴宫颈管进行性缩短(≥80%)或宫口扩张(＞2 cm)，即诊断为早产临产。而符合早产孕周，虽有上述规律宫缩，但宫颈尚未扩张，经阴道超声测量宫颈管长度≤20 mm为先兆早产。

近年来，由于早产儿及新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）的救治水平不断提高，早产儿生存率明显提高，伤残率下降。但我国幅员广阔，一些地区早产儿的救治现状仍不容乐观，尤其是在经济水平相对落后的区域。因此，我国早产定义的孕周下限尚不能一致下调，当然在医疗条件较好的地区，应积极开展＜28周的早产的防治（按照发达国家的定义）。二、掌握早产的危险因素，识别高危人群早产的危险因素很多，有些是可逆转的，而相当一部分是无法改变的，主要为母体因素和胎儿因素。母体因素母体因素涉及生殖因素（包括早产史、流产史、妊娠间期过短、辅助生殖妊娠等），多胎妊娠（多与辅助生殖有关），阴道出血，感染（无症状性菌尿、牙周病、泌尿生殖道感染、疟疾等），遗传因素，人口统计学特征（年龄、种族等），生活方式（如体力活动、体重及体重改变、吸烟及物质滥用、应激），宫颈和子宫因素（宫颈短、宫颈手术、子宫发育异常等），慢性躯体疾病（如高血压、糖尿病）等；胎儿因素胎儿因素包括胎儿生长受限、先天性异常、胎儿性别为男性等。目前已有研究关注父源性因素与早产的相关性，现有的有限数据表明，父亲以前同其他女性曾孕育早产儿的病史以及父亲家族其他成员有早产史，并不会影响父亲现任妻子的早产风险；也尚未发现其他有统计学意义的数据支持这样的相关性。其中，孕妇前次妊娠早产史是再发早产的最强危险因素，且早产常发生于相同孕龄。据统计，发生一次早产后再发风险为15%～30%，发生两次后再发风险更是高达60%；早产后如果经历足月产则可降低再发早产的风险；另外，妊娠16～28周超声检查发现宫颈短也是非常明确的早产危险因素。我国最新的一项大型队列研究发现，环境因素可增加早产的风险，如长期暴露于大气颗粒物（PM1空气污染），这也许可以解释我国近年来早产增加的趋势，并为公共卫生干预和环保政策提供了新的依据。三、研究早产的预测方法，启动早期干预近年来研究最为广泛的早产预测方法为经阴道超声测量宫颈管长度及宫颈阴道黏液中胎儿纤维连接蛋白（fetal fibronectin, fFN）水平。经阴道超声相比于经腹超声和经会阴超声，评估宫颈情况的重复性更好且可靠性更高。在妊娠14周前宫颈与子宫下段分界不清，经阴道超声测量宫颈长度变异性较大，故其对＜14周孕妇的临床预测价值有限，现有指南均未对此进行推荐。在妊娠约14周时，宫颈长度测量才可能具有可重复性。在妊娠16～28周经阴道超声发现宫颈长度缩短（＜25 mm）时，早产风险明显增加。目前各国指南一致推荐用宫颈长度预测早产仅限于早产高危人群，且超声测量方法的标准统一。而临床上宫颈长度测量的方案是基于患者的生育史，有早产史的高危女性在妊娠14～16周时开始筛查，无早产史的女性在妊娠18～23+6周期间接受筛查。fFN水平检测与否主要依赖于超声测量宫颈的长短，一般宫颈管长度为20～30 mm的女性与宫颈管更长的女性相比，早产风险增加，可进行阴道拭子检测其fFN水平，若结果阳性则需要积极的临床处理，已有研究证实这种处理方法符合成本效益分析。而宫颈长度＜20 mm时，无论fFN检测结果如何，早产风险都非常高，故一般无需检测；宫颈长度＞30 mm时，早产风险很低，也无需进行fFN检测。

2017年一项对初产妇的前瞻性队列研究（一共9410名女性）显示，上述两种方法对早产的预测准确性较低，不应在初产妇中常规使用。除上述预测方法以外，学界仍在不断探索一些新的预测指标，如孕中期宫颈阴道黏液中细胞因子水平RANTES（调节活化正常T淋巴细胞表达和分泌的趋化因子）相比于fFN对早产有更高的预测价值；又如最近在Science报道的无创性胎儿血液检查cfRNA预测胎龄和早产，相比于超声检查更具优势，未来可作为补充或替代方法。但值得注意的是，这些指标目前均缺乏临床大样本多中心验证，故应用于临床尚需时日。四、早产的预防策略降低早产发生率的预防措施分为三级：一级预防针对所有育龄女性，识别具有早产风险的女性；二级预防为消除或降低育龄女性早产风险；三级预防则针对早产儿，预防其早产相关并发症。（一）识别危险因素在受孕前或妊娠早期识别早产的危险因素，理论上可提供预防早产的机会，但实际上大多数早产发生于无危险因素的女性，同时又很少有有效干预措施延长早产高危孕妇的孕周。（二）可能有效的干预措施1.孕激素的使用目前已有多项对各种剂型孕激素预防早产效果的研究，各项研究结果不完全一致，其中包括2016年的一项多中心的随机双盲试验研究，该研究结果发现阴道用黄体酮不能降低早产和与早产相关围产儿不良结局的风险，但是胎儿出生后两年内无明显的不良影响，提示尽管阴道用黄体酮预防早产的效果不佳，但是比较安全，没有副作用。目前各个国家指南对于使用孕激素预防早产的共识是如果妊娠24周前宫颈长度明显缩短，仍推荐阴道黄体酮给药预防早产。2.宫颈环扎术现有证据表明，宫颈环扎可降低有早产史或流产史孕妇再发早产的风险。宫颈环扎术不宜用于早产临产及存在感染证据者。目前的应用共识是对于既往多次早产以及有先兆早产同时合并宫颈缩短者，在24周前可应用宫颈环扎术。3.宫颈托宫颈托预防早产的使用时间不久，其效果尚不确定。一项著名的随机对照研究结果显示，接受宫颈托治疗的短宫颈、单胎妊娠女性早产风险显著降低。而另一项随机对照研究结果显示，妊娠20～24周短宫颈孕妇放置宫颈托并不能降低妊娠34周前的早产风险。目前对宫颈托的使用尚未形成共识。4.其他避免无指征的引产和择期剖宫产，戒烟和避免物质滥用，控制辅助生殖引起的多胎妊娠、减少疲劳、营养干预以及避免较短的妊娠间期等，这些预防早产的措施对妊娠均有益，应该对所有孕妇进行宣教。（三）未被证实的干预措施未被证实的干预措施有治疗生殖道感染、牙周病、卧床休息（包括住院治疗）、预防性应用宫缩抑制剂、加强产前保健、社会支持和放松疗法以及补充甲状腺激素等。五、早产的治疗措施早产的治疗方法主要包括药物治疗和产时管理两个方面。药物治疗的主要目的在于防止即刻早产，完成促胎肺成熟，为胎儿宫内转运赢得宝贵时间。（一）宫缩抑制剂应用的规范化问题主要包括钙通道阻滞剂（如硝苯地平）、β-肾上腺素能受体激动剂（如利托君）、缩宫素受体抑制剂（如阿托西班）、硫酸镁和环氧化酶抑制剂（如吲哚美辛）等。2014年WHO对29个国家进行了产前糖皮质激素和宫缩抑制剂在治疗早产方面的多中心调查，结果显示总体使用规范性较差，相当一部分国家使用宫缩抑制剂不合理，甚至有风险。一项多中心随机对照试验（APOSTEL Ⅲ试验）比较了硝苯地平与阿托西班对先兆早产的治疗效果，发现硝苯地平与阿托西班治疗先兆早产48 h后，其围产儿结局相似。未来的研究方向应侧重于目标为改善围产儿结局的大样本多中心随机对照研究。（二）硫酸镁的应用目前证据一致表明，妊娠32周前宫内暴露硫酸镁可保护胎儿神经系统，预防早产儿脑瘫及其他运动功能障碍，各国正推广硫酸镁的规范化使用。但硫酸镁应用不规范会带来风险，应根据医院和科室的情况，参考指南，制定统一具体的使用方案。（三）产前糖皮质激素的使用糖皮质激素用于促胎肺成熟，同时能有效降低新生儿呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、脓毒症以及新生儿死亡的风险。妊娠23周前胎肺发育并未达到能对糖皮质激素产生反应的程度，故所有国家和组织机构的指南均不推荐其在妊娠23周前的使用。肺泡上皮细胞学研究表明，糖皮质激素产生的生化刺激似乎是可逆的，而恒河猴动物实验则与其相反，因此对于糖皮质激素重复治疗的疗程尚无定论，通常不推荐超过2个疗程的使用。另外，由于缺乏一致可靠的长期数据，对某些特殊的孕妇（如高龄、双胎妊娠等）来说，安全的疗程间隔、最佳的给药剂量及途径等尚无循证推荐，未来还需进行系列临床研究以回答这些临床困惑和争论。（四）抗生素与早产早产时使用抗生素颇有争议。目前较为一致的建议是胎膜早破的早产方可使用抗生素，胎膜完整的早产则不用［11］。另外B族溶血性链球菌感染和尿培养阳性的孕妇可考虑使用抗生素防治早产。六、早产的产时管理规范化的产时管理能有效降低早产儿死亡率和早产儿相关并发症的发生率。需重点关注以下几点：1合理地选择麻醉和助产方式；2推广新生儿窒息复苏、新生儿保健、“袋鼠式护理法”等适宜技术；3产儿科密切合作，保证早产儿出生后即得到最好的救治与监护；4全面推广“宫内转运”，实施产儿一体化管理模式。早产的产时管理中最受关注的一点是早产儿出生后的断脐时机问题。有研究认为，早产儿延迟断脐（出生后60 s）可提高新生儿血压、减少输血的需求，同时也可减少新生儿脑室内出血、坏死性小肠结肠炎及感染。然而，一项大样本多中心随机对照研究的结果显示，延迟断脐与即时断脐（平均断脐时间为生后5 s）相比，并未降低早产儿死亡和主要并发症的风险。总体而言，早产的危害大且影响范围广，严重威胁到新生儿健康，同时又耗费大量的医疗资源，给家庭和社会带来极大的负担。因此，要重视早产的防治，要把重心放在预防，通过全社会的共同努力，有望改善早产的现状。