WCLC重磅来袭！PD-1/L1、RET、MET、EGFR……热门靶点新药进展抢先看
由于新冠疫情，国际肺癌研究协会举办的2020年世界肺癌大会（2020 WCLC）推迟到了2021年，将于本月正式在线上开启。除了Sorasasib（AMG510）注册临床Ⅱ期数据等部分重磅品种的进展数据外，其他会议摘要已经全部公开，今天来看看本次会议上的一些热点重磅研究。
PD-1/L1抑制剂
PD-1/L1领域的竞争十分激烈，国内医保谈判刚刚结束不久，2021年还将迎来几款产品上市，价格底线是否进一步下探值得关注。各家品种的竞争除了价格高低和适应症获批先后，临床数据一直是至关重要的因素。在另一方面，PD-1相关的特异性双抗以及与创新靶标的联合应用也正在异军突起。
5-Year Survival Update From KEYNOTE-010: Pembrolizumab Versus Docetaxel in PreviouslyTreated, PD-L1–Positive Advanced NSCLC
本次会议公布的KEYNOTE-010研究（NCT01905657）结果显示，与多西他赛相比，帕博利珠单抗（2或10 mg/kg Q3W）显著改善了先前接受过治疗的晚期NSCLC（PD-L1 TPS≥50％和≥1％）患者的OS。
患者随机按1：1：1的比例接受帕博利珠单抗（2或10 mg/kg Q3W）或多西他赛（75 mg/m2 Q3W）。帕博利珠单抗治疗持续35个周期（〜2年）或直至疾病进展/不可接受的毒性。完成帕博利珠单抗治疗或在达到CR后停止帕博利珠单抗治疗且接受≥6个月治疗的合格患者，可在停止帕博利珠单抗治疗后疾病进展时接受第二疗程帕博利珠单抗治疗，为期17个周期（1年）。治疗结束后每2个月评估生存率。
结果显示，1033例患者（帕博利珠单抗，690；多西他赛，343）。截至2020年4月8日，从随机分组到数据截止的平均（范围）时间为67.4（60.0-77.9）个月。PD L1 TPS≥50％和≥1％患者的OS和PFS显著更优，帕博利珠单抗组中79名患者完成了35个周期或2年的治疗， ORR为98.7％（15 CR，63 PR）。在完成35个周期或帕博利珠单抗治疗2年的患者中，有61例患者（77.2％）存活（38例患者仍未发生PD），完成35个周期或2年（即大约5年）后的3年OS率为83.0％。21例患者接受了第二疗程的帕博利珠单抗治疗，截止数据时，15例（71.4％）患者在数据截止时仍然存活。开始第二疗程后的ORR为52.4％（1 CR，10 PR），6例患者获得SD。
除KEYNOTE-010研究，会议上仍公布一项KEYNOTE-189研究的4年随访数据，616名患者被随机接受帕博利珠单抗加培美曲塞铂（n = 410）或安慰剂加培美曲塞铂（n =206）。从随机化到数据截止（2020年8月28日）的中位（范围）时间为46.3（41.8-54.1）个月，随机分配至对照组的84例患者（40.8％）在研究中转用了帕博利珠单抗单药治疗。帕博利珠单抗联合培美曲塞铂的中位（95％CI）OS为22.0（19.5‒24.5）个月，安慰剂+培美曲塞白金为10.6（8.7‒13.6）个月（HR，0.60；95％CI，0.50‒0.72）。3年OS率为31.3％ vs 17.4%。中位（95％CI）PFS分别为9.0（8.1‒10.4）个月和4.9（4.7‒5.5）个月（HR，0.50; 95％CI，0.41‒0.59）。帕博利珠单抗联合培美曲塞铂组的72.1％患者发生3‒5级 AE，安慰剂联合培美曲塞铂组为67.3％。在完成35个周期（2年）的帕博利珠单抗治疗的56位患者中，有49位（87.5％）具有客观反应（CR=6；PR=43），7位（12.5％）患者具有SD。45名患者（占80.4％）在数据截止时存活（28名没有PD），完成35个周期后的2年OS为79.6％。
此外，还有KEYNOTE-042研究的一线晚期/转移NSCLC患者的3年生存率更新数据等，限于篇幅，不在统计。
IMpower110: Updated OS Analysis of Atezolizumab vs Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in PD-L1–Selected NSCLC
III期IMpower110研究（NCT02409342）主要评估一线阿替利珠在PD-L1选择的鳞状或非鳞状NSCLC中的治疗效果。在OS期中分析（IA；数据截止日期：2018年9月10日）中，IMpower110达到了其主要终点。此次，主要报告TC2/3或IC2/3-WT和TC1/2/3或IC1/2/3-WT患者的最终OS分析结果。
患者符合PD-L1-选择[≥1%PD-L1在TC(tumour cell)或IC上(肿瘤浸润免疫细胞,TC1/2/3或IC1/2/3)；VENTANASP142 IHC测定），未进行化疗的IV期NSCLC，ECOG PS为0-1。患者以1：1的比例随机分配至Arm A（阿替利珠单抗1200 mg IV q3w）或Arm B（基于铂的化疗；4 or 6 21-day cycles）。在B组中，非鳞状疾病患者接受顺铂（75 mg/m2）或卡铂（AUC 6）+培美曲塞（500mg/m2 IV q3w），鳞状疾病患者接受顺铂（75 mg/m2）+吉西他滨（1250 mg/m2）或卡铂（AUC 5）+吉西他滨（1000mg/m2 IV q3w）。通过WT患者的PD-L1表达状态对主要OS终点进行了分层测试：TC3或IC3（≥50％TC或≥10％IC），然后是TC2 / 3或IC2 /3（≥5％TC或IC），然后TC1 / 2/3或IC1/ 2/3。
经过另外17个月的随访（数据截止日期：2020年2月4日），TC2/3或IC2/3-WT患者的OS在A组与B组之间显示出数值上的益处，但无统计学意义。在TC3或IC3-WT患者中，探索性OS分析显示Arm A与B组的临床意义持续改善。与治疗相关的AE（TRAE）和3-4级TRAE分别为62.9％（Arm A）、85.2％（Arm B） 以及14.3％（Arm A）和44.9％（Arm B）。
在最终的OS分析中，IMpower110在TC2/3或IC2/3-WT患者中未显示统计学意义。对TC3或IC3-WT患者进行的探索性更新分析显示，阿替利珠组与化疗组相比，OS持续具有临床意义的获益。IMpower110中atezolizumab的总体安全性与OS IA的数据以及以前的各种适应症中使用阿替利珠单药相一致。
A Phase II Study of KN046 (Bispecific Anti-PD-L1/CTLA-4) in Patients (pts) with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
KN046是一种新型双特异性抗体，可阻断PD-L1与PD1的相互作用以及CTLA-4与CD80/CD86的相互作用。这项多队列单臂II期研究评估了KN046在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的初步安全性和有效性。
纳入在一线铂类化疗中疾病进展无EGFR突变或ALK融合的晚期NSCLC，未接受任何PD-（L）1免疫检查点抑制剂治疗。对所有患者给予KN046（队列A， Q2W IV 3 mg/k g 或队列B，5 mg / kg），直至疾病进展，无法忍受的毒性等。截至2020年7月27日，队列A中有30例患者，队列B中有33例。≥3级治疗相关的治疗紧急不良事件（TRAE）发生在21（33.3％）例患者中，治疗相关的严重不良事件（SAE）发生了16（25.4％）例，免疫相关不良事件（irAEs）发生了34（54.0％）例，≥3级irAEs 11（17.5％）例。常见（≥10％）TRAE是输注相关反应（16，25.4％）、贫血（14，22.2％）、皮疹（13，20.6％）、高血糖（12，19.0％）、肝功能异常（10，15.9％）、甲状腺功能减退（10，15.9％）、丙氨酸转氨酶增加（8，12.7％）、乏力（8，12.7％）、天门冬氨酸转氨酶增加（7，11.1％）和瘙痒（7，11.1％）。两个队列的安全性相当。
至数据截止日期，24（37.5％）例患者仍在接受治疗，由于疾病进展（n = 27）、AE（n=7）、患者依从性差（n=4）而中断治疗的比例为39（60.9％），一名死亡。药物暴露的中位时间为14周（2-56周）。队列A和队列B的ORR和DCR分别为10.7％和82.1％、15.6％和62.5％。PFS中位数为3.7（2.9，7.3），3、6和9个月PFS率（95％CI）为64.1％（49.4，75.5）、36.6％（23.0，50.4）和34.2％（20.9，47.9）；3、6个月和9个月OS率（95％CI）为91.4％（80.5，96.3）、86.9％（74.2，93.6）和81.0％（65.8，89.9）。在鳞状NSCLC中，中位PFS为7.3（3.7，NE），3、6和9个月PFS率（95％CI）为80.0％（54.9，92.0），55.9％（27.0，77.2）和46.6％（19.0， 70.3），3、6和9个月OS率（95％CI）为100.0％（100.0,100.0），88.2％（60.2，96.9）和88.2％（60.2，96.9）。
RET抑制剂
RET高选择性抑制剂在2020年迎来突破，普拉替尼（pralsetinib，BLU-667）和塞尔帕替尼（selpercatinib，LOXO-292 ）分别获得批准上市，本届会议上也有多个数据披露，在此，我们选取几篇与中国或亚洲病人相关的研究，以供参考。
Explorationof the Gene Fusion Landscape of Lung Cancer in a Chinese Retrospective Analysis
在本次会议上，公布了一篇关于中国肺癌基因融合概况的回顾研究。研究者分析了从2017年1月至2019年11月，12888名肺癌患者的NGS分析结果，数据包括7401个组织样品和5487个血浆样品。分析了ALK、BCR、BRAF、EGFR、NTRK1、PDGFRB、PDGFRA、RARA、RET和ROS1基因的融合模式。
结果显示，总共检测到767（5.95％）位基因融合患者，包括62％（476/767）的ALK融合患者，18％（137/767）的RET融合患者，12％（93/767）的ROS1融合患者，4％（32/767）的BRAF融合患者，1.4％（11/767）的NTRK1融合患者，1.4％（11/767）的PDGFRA融合患者，1.2％（9/767）EGFR融合患者，PDGFRB融合患者为0.5％（4/767）以及BCR融合患者0.3％（2/767）。与原始队列中的肺癌患者相比（n =12,888；男性为7,211，女性为5,677），融合主要发生在女性中（P <0.001）。此外，还确定了8.6％（66/767）的患者存在可共同突变。
据研究者所知，这是一项研究中国肺癌患者基因融合状况的最大队列。可以看到，一些融合的基因检测频率低于此前的报告，可能是由于血浆样品的比例较高。
Efficacy and Safety of Pralsetinib in Chinese Patients with Advanced RET Fusion+ Non-Small Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy
据报道，在1％-2％的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，RET融合是致癌的驱动因素。Pralsetinib是靶向致癌性RET突变的高效、选择性RET激酶抑制剂。一项全球I/II期ARROW研究（NCT03037385）已证明pralsetinib在多种RET突变的晚期实体瘤中具有广泛而持久的抗肿瘤活性。在这项报告中，研究人员介绍了来自中国站点的II期NSCLC扩展组的疗效和安全性结果。
先前接受过铂类化疗的RET融合中国非小细胞肺癌患者，给予pralsetinib 400 mg QD剂量。主要目标是根据RECIST v1.1标准，通过盲态独立中央评价（BICR）确认中国患者的安全性和客观缓解率（ORR）。从2019年8月至12月，共招募了37名患者，大多数（94.6％）患者的ECOGPS为1，约一半（48.6％）的患者接受过≥3线先前全身治疗。至截止日期（2020年5月22日），28例患者仍接受研究治疗，9例停药（4例由于疾病进展，3例由于不良事件）。中位治疗时间为6.1（范围：0.9-9.4）个月。在32例可评估患者中，ORR为56.3％（95％CI：37.7、73.6）（1个完全缓解和17个部分缓解）；此外，有2例患者获得尚未确认的PR。临床受益率（定义为CR或PR的确诊率，或从首次给药开始持续≥16周的稳定疾病的发生率）为81.3％（95％CI：63.6、92.8）。疾病控制率为96.9％（95％CI：83.8，99.9），在所有13例疾病稳定的患者中均观察到肿瘤消退。中位反应时间为1.9（范围：1.7-5.5）个月。未达到中位持续时间（DOR）；6个月DOR率为83.1％（95％CI：61.5，100）。
所有37例患者均经历了至少一种治疗紧急不良事件（TEAE）。报道最多的TEAE是天冬氨酸转氨酶增加（83.8％）、中性粒细胞减少（70.3％）、贫血（67.6％）、白细胞减少（56.8％）和高血压（51.4％）。25例（67.6％）患者发生了≥3级TEAE，最常见的是中性粒细胞减少（24.3％）、贫血（24.3％）、高血压（16.2％）、低血磷（13.5％）、血小板减少（10.8％）和低血钾症（10.8％）。没有与pralsetinib相关的AE导致死亡。
中国患者数据表明，普拉替尼具有深厚且持久的抗肿瘤活性，并且在此前接受过铂类化疗治疗的RET融合NSCLC中国患者队列中具有良好的耐受性。该数据与先前在ARROW试验中从全球人群中报告的数据一致。总体而言，普拉替尼显示出良好的获益风险谱，普拉替尼已经在中国提交上市申请。
Efficacy and Safety of Selpercatinib (LOXO-292) in East Asian Patients with RET Fusion-Positive NSCLC
Selpercatinib是一种高选择性、有效的，且具有CNS活性的口服RET激酶抑制剂。在这里，研究人员报告了主要分析集（PAS）中包含的RET融合阳性NSCLC东亚亚组的疗效和安全性数据。根据监管机构的协议，PAS被定义为先前接受过铂类化学疗法治疗的前105名连续入组患者。
RET融合阳性NSCLC患者被纳入全球多中心I/II期LIBRETTO-001临床试验（NCT03157128），该试验在16个国家/地区的89个地点进行，其中包括在7个国家/地区的23个地点，入选了被认为亚洲人的患者[日本（12位患者），韩国（11位患者），新加坡（5位患者），香港（5位患者），美国（5位患者），澳大利亚（1位患者）和法国（1位患者）]。在剂量增加后，患者接受推荐的II期剂量，口服selpercatinib（160 mg，BID，28天周期）。主要终点是根据RECIST 1.1独立评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括反应持续时间（DoR）和安全性。
对包括在PAS中的40名东亚患者进行了分析。基线人群特征为：60％女性，中位年龄56岁（范围：35-80）；95％患者的ECOG功能状态为0或1。RET融合伙伴包括：KIF5B-RET（57.5％），CCDC6-RET（15.0％），NCOA4-RET（2.5％），其他/未知（25％）。所有患者均接受过先前的全身治疗，包括铂类化学疗法（100％）、多激酶抑制剂（52.5％）和抗PD-1/PD-L1治疗（57.5％），先前治疗的中位数为3.0（范围1-15）。
结果显示，独立评估的ORR为60.0％（95％CI =43.3-75.1，n = 24/40），在12个月的中位随访中未达到中位DoR。在所有东亚非小细胞肺癌患者中使用selpercatinib（N = 136）的安全性分析中，≥15％的患者发生与治疗相关的不良事件（TRAE）：ALT / AST升高、口干、高血压、腹泻、肌酐、QT延长、血小板减少、外周水肿和皮疹。东亚患者中只有1.5％（2/136）由于TRAE停用了selpercatinib。
EGFR/HER2 Exon 20抑制剂
EGFR和HER2外显子20（Ex20ins）插入对非小细胞肺癌（NSCLC）的第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）相对不敏感。具有EGFR或HER2外显子20突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的管理尚未满足医疗需求，该类患者目前仍然缺少高效的治疗药物。
Updated Efficacy, Safety and Dosing Management of Poziotinib in Previously Treated EGFR and HER2 Exon 20 NSCLC Patients
Poziotinib是一种有效的，不可逆的EGFR和HER2外显子20突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。此次，将介绍EGFR和HER2外显子20插入突变的NSCLC患者亚组最新疗效数据，先前已经报告了二线EGFR和HER2队列（ZENITH20-1和-2）顶线结果。
患者携带EGFR或HER2外显子20插入突变，接受每天一次（QD）口服Poziotinib（16mg），并在需要时中断/降低剂量以降低毒性。终点为中央独立审查委员会使用RECIST 1.1标准评估的客观独立的反应率（ORR），无进展生存期和反应持续时间（DOR）。在这项正在进行的研究中，有205名患者入组了前2个队列（分别为115例二线EGFR和90例二线HER2），而其余队列中的患者仍在进行中。患者的中位年龄为61岁，女性为66％，非吸烟者为67％，入院时同时发生稳定的脑转移的患者为13％。先前接受治疗的中位数为2（范围：1-9）。94％的患者曾接受过基于化疗/铂类治疗；65％的患者接受过免疫疗法，包括检查点抑制剂；28％患者接受过单克隆抗体; 20％患者接受过TKI治疗。与治疗相关的最常见的≥3级不良事件为皮疹（29％）、腹泻（26％）和粘膜炎症（10％）。大多数相关的AE的发生在第1周期，导致87％的剂量中断和72％的剂量降低，14％的人因相关AE永久停药。
EGFR/HER2治疗组ORRs为14.8%/27.8%，DORs中位数分别为7.4个月和5.1个月。在可评价的患者群体中，ORR分别为18.3%/35.1%。在这两个队列中，既往接受过多种治疗的患者中，2+和3+治疗的ORRs分别为15%、16%和30%、39%。两个队列中的突变状态和中枢神经系统活性将提供额外的疗效分析。
MET exon 14抑制剂
MET无疑也是近期备受关注的一个领域。2020年，首次上市2款高选择性抑制剂：特泊替尼（tepotinib）和卡马替尼（capmatinib），国内小分子在研产品最快的是和黄药业的沃利替尼（volitinib，savolitinib）。在大分子领域，双特异性抗体amivantamab（JNJ-61186372）吸足了眼球，并凭借临床I期数据申报上市，国内岸迈和贝达也进行了布局。
Osimertinib + Savolitinib in pts with EGFRm MET-Amplified/ Overexpressed NSCLC: Phase Ib TATTON Parts B and D Final Analysis
TATTON的初步数据（NCT02143466，一项多臂，多药联合研究）表明，沃利替尼是一种有效且高度选择性的MET-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），加上奥希替尼是第三代不可逆的口服表皮生长因子有效和选择性抑制T790M和EGFR突变（EGFRm）的受体（EGFR）-TKI，可以克服NSCLC中基于MET的对EGFR-TKIs的耐药性。
患者为携带MET扩增/过表达、EGFRm的局部晚期/转移成年NSCLC患者，并且在先前的EGFR-TKI治疗后疾病进展。在B部分中，患者每天口服一次奥希替尼80毫克加沃利替尼600毫克；经过方案修改后，≤55kg的患者接受了300 mg 沃利替尼。在D部分中，未接受过第三代EGFR-TKI且T790M阴性的患者接受了奥希替尼加300毫克沃利替尼。主要终点是安全性/耐受性；次要终点包括客观缓解率（ORR），无进展生存期（PFS）和药代动力学。
在B部分和D部分中，分别有138名和42名患者接受了治疗。B部分和D部分分别有62％和50％的患者报告了≥3级不良事件（AEs），分别有49％和38％的患者报告了严重的AE。对于B部分和D部分，AEs分别导致49例（36％）和15例（36％）患者停用沃利替尼，以及24例（17％）和8例（19％）患者停用奥希替尼。在B部分中，有7名患者死于AE，两例可能与治疗有关。在D部分，两名患者因AE死亡，均被认为与治疗无关。
奥希替尼加沃利替尼的耐受性一般良好，其安全性与之前报道的相符。我们的研究结果支持奥西替尼加萨沃利替尼可以克服先前在EGFR-TKI上进展的NSCLC患者基于MET的耐药性。在SAVANNAH（NCT03778229）和ORCHARD（NCT03944772）研究中，正在对奥希替尼和沃利替尼的组合进行进一步的研究。
Tepotinib in Patients with MET exon 14 (METex14) Skipping Advanced NSCLC: Updated Efficacy Results from VISION Cohort A
在II期VISION研究（NCT02864992）中，Tepotinib对具有METex14跳越的NSCLC患者显示出持久的疗效和可耐受的安全性。在这里，报告了根据预先计划的数据截止（2020年7月1日）日期，对至少进行了9个月随访患者的最新疗效结果，其中包括对未接受过治疗的患者和先前接受过治疗的患者进行的详细亚组分析。
对EGFR/ALK野生型，METex14跳跃的NSCLC患者，每天口服一次500 mg 的Tepotinib。队列A的患者随访≥9个月，进行疗效评估；对所有在队列A或验证性队列C中接受tepotinib的METex14跳跃NSCLC的患者进行了安全性评估。主要终点是独立评审委员会（IRC）使用RECIST 1.1的客观缓解率（ORR）。次要终点包括通过研究者评估得出的ORR、反应持续时间（DOR）和安全性。
截至2020年7月1日，对146例患者进行了≥9个月的随访，并进行了疗效评估；对255名患者进行了安全性评估。在有效率的人群中，患者的中位年龄为73.4岁（范围：41 -94岁），其中76位是男性（52.1％），76位有吸烟史（52.1％），并且81位曾接受过晚期/转移性疾病的治疗（55.5％）。IRC的总ORR为45.2％（95％[CI]：37.0，53.6），中位DOR为11.1个月（95％CI：8.4，18.5）。研究者评估的ORR为54.1％（95％CI：45.7，62.4），中位DOR为12.7个月（95％CI：9.7，18.3）。
25.1％的患者报告了≥3级与治疗相关的不良事件（TRAE）；有27（10.6％）例患者因TRAE而终止。周围性水肿多数为轻度，很少导致停药（3.5％）。各亚组的安全性概况相似。
ADC药物
Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd; DS-1062), a TROP2 ADC, in Patients With Advanced NSCLC: Updated Results of TROPION-PanTumor01 Phase 1 Study
人滋养层细胞表面糖蛋白抗原(Trop-2)是一种跨膜糖蛋白，在NSCLC和其他实体瘤中过表达。DS-1062是TROP2靶向ADC药物，包含新型拓扑异构酶1抑制剂（DXd），基于四肽的接头和TROP2单克隆抗体链接。DS-1062已在正在进行的1期晚期/转移性NSCLC患者中显示出有希望的安全性和抗肿瘤功效（NCT03401385），确定的MTD为8.0 mg/kg。该研究扩大到包括80位8 mg /kg的患者和50位4 mg/kg和6 mg/kg的患者。此处报告了以这些剂量治疗的133名患者的最新中期结果。
截至2020年6月15日，133例患者在4.0 mg/kg（n = 29）、6.0mg/ kg（n = 24）和8.0 mg / kg（n = 80）剂量下接受了至少一次DS-1062。患者接受DS-1062的中位数为4个周期（范围为1-26；1个周期= 21天）。在研究开始时，有108名（81％）曾接受过免疫治疗，而119名（90％）曾接受过基于铂的化学治疗。126例（95％）患有IV期疾病，非鳞状和鳞状非小细胞肺癌分别为117（88％）和15（11％）。在125例可评估反应的患者中（基线肿瘤评估后≥1或研究治疗中断），其中1例经BICR确诊为完全缓解（CR；6.0 mg / kg），而32例经BICR证实为部分缓解（8例PR发生在29例接受4.0 mg/kg的患者中，4PRs 在20例接受6.0 mg /kg的患者中和20 PRs在 76例接受8.0mg/kg的患者中的），共29例确认的CR/PR和4例未确认。在29名已确认的应答者中，在6个月时持续应答的可能性> 80％（基于Kaplan-Meier方法）。在4.0 mg/kg剂量组，疾病控制率（确诊为CR/PR +稳定疾病）为79％（95％[CI]，60.3％-92.0％）；在6.0 mg/ kg 为75%（95％CI，50.9％-91.3％），在8.0 mg/kg组为79％（95％CI，68.1％-87.5％）。128例患者（96％）报告了任何等级的治疗紧急不良事件（TEAE），最常见的TEAE（≥30％）包括恶心（50％）、口腔炎（44％）、脱发（40％）和疲劳（33％）。64例患者（48％）经历了≥3级TEAE（最常见的呼吸困难[5％]）。由独立判定委员会裁定有12例间质性肺疾病（9％）与治疗有关，14名患者（11％）由于TEAE终止治疗。截止数据时，仍有49名患者（37％）接受研究治疗。
EGFR抑制剂
EGFR领域在过去一年也有很多突破，首先，国内上市阿美替尼，将有助于提高国内患者用药需求，此外，还有多款三代药物处于上市审批或临床研究后期。虽然已经有第四代药物进入临床，但已经显示被Amivantamab、U3-1402“风头”压过的迹象，即使是在针对C797S突变上。
MARIPOSA: Randomized Phase 3 Study of First-line Amivantamab + Lazertinib vs Osimertinib vs Lazertinib in EGFR-mutant NSCLC
Amivantamab（JNJ-61186372）是一款免疫细胞定向活性的表皮生长因子受体（EGFR）-MET双特异性抗体，能够同时靶向抑制EGFR和MET；Lazertinib是第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抑制激活EGFR突变、T790M和中枢神经系统病突变的功效。这项Ⅲ期随机研究的目的是评估与单药奥希替尼相比，amivantamab和lazertinib联合使用作为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗疗效。
多中心全球MARIPOSA研究（NCT04487080）将在27个国家/地区的262个中心进行。关键的排除标准包括先前对局部晚期或转移性疾病的全身治疗，软脑膜疾病，间质性肺病的病史以及先前EGFR TKI治疗。大约有1000名患者将被随机分配为2：2：1，以接受amivantamab + lazertinib（n〜400），osimertinib（n〜400）或lazertinib（n〜200）。随机化将根据突变类型（Exon19del与L858R），种族（亚洲与非亚洲）以及脑转移史（现在或不存在）进行分层。
联合用药组的患者将在头4周内每周一次接受amivantamab（1050 mg [1400 mg，≥80kg患者]）+lazertinib（每天240 mg口服）的治疗，单药奥希替尼和lazertinib组的患者将接受双盲治疗（分别每天口服80 mg或240 mg）。该研究的主要终点是根据RECIST v1.1，基于盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS）。为了评估amivantamab对组合疗效的贡献，还将对组合与单药治疗的lazertinib组进行比较。次要终点包括总体生存期、客观缓解率、缓解持续时间、首次后续治疗后的PFS、症状发展时间以及颅内PFS。安全评估将包括监测不良事件和实验室异常。
CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study
伏美替尼（AST2818，alflutinib）是一种新型的第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制EGFR突变和EGFR T790M突变。此前，已经报道了AST2818在EGFR T790M阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有良好的临床活性和良好的耐受性，包括其在中枢神经系统（CNS）转移患者中的初步疗效。在此，将报告I-II期剂量扩展研究（NCT03127449）最近进行的亚组分析的结果，该研究评估了不同AST2818剂量的CNS疗效。
年龄≥18岁且中心确认的EGFR T790M阳性局部晚期或转移性NSCLC的患者每天一次接受AST2818，剂量范围为40-240 mg，直至疾病进展。在基线脑成像（CNS可评估反应组，cEFR）≥1个可测量CNS病变（根据RECIST 1.1）和基线脑可测量≥1个和/或不可测量CNS病变的患者中进行亚组分析，盲态独立中央评价（BICR）进行影像学检查。根据中枢神经系统客观反应率（ORR），中枢神经系统疾病控制率（DCR），中枢神经系统无进展生存期（PFS）和中枢神经系统反应持续时间（DoR）（由BICR评估）评估中枢神经系统疗效。
截至数据截止日（2020年1月29日），有116例患者入组，其中cFAS（CNS完整分析集）包括45例患者（38.8％），cEFR（CNS可评估反应组）包括23例患者（19.8％）。在cEFR中，确认的CNS ORR为65.2％（15/23），而CNS DCR为91.3％（21/23）。在40、80、160和240 mg组的CNS ORR为0（无反应）、60％（3/5部分反应[PR]）、84.6％（1/13完全反应[CR]和10/13 PR）以及25％（1/4PR）。
在cFAS中，未达到中位CNS PFS（95％ CI：8.3个月-未达到），而40、80、160和240 mg组的CNS PFS的中位数为2.8、9.7，19.3个月和未达到，未达到cFAS的中值CNS DoR（成熟度为19％）（范围为2.8个月）。在12个月时，估计80、160和240 mg组分别有50％，81.8％和100％的患者仍然有治疗反应。