【全合成】《OPR&D》BMS-929075

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引言

该研究第一作者为Daniels Smith

通讯作者为Daniels Smith和Jianqing Li

均为百时美施贵宝研究与早期开发中心小分子药物发现部门研究人员

此前，我们曾经分享过百时美施贵宝在《OPR&D》公开的研究成果：

BMS-663068 ｜ 你真的是在做研究吗？第一期：路线优化

BMS-663068 ｜第二期：如何进行工艺研究？

这些研究都是非常值得学习的，今天，我们再来学一学化合物BMS-929075的克级制备

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简介

BMS-929075(图1)是一种变形体的丙型肝炎NS5B复制酶抑制剂，已进入1期临床试验，以评估其作为丙型肝炎病毒(HCV)感染治疗的潜力

BMS-929075的临床前研究表明，它在基于细胞的试验中表现出高的抑制效力，并显示出良好的口服生物利用度和药动学特性。

在BMS-929075的临床前开发过程中，需要超过100克的高质量API来支持毒理学和配方研究

制备BMS-929075的药物化学合成方法如下图所示：

该路线包括10个步骤，从4-氟苯甲酸(1)出发，涉及7次分离纯化过程，总收率为2.5%。该合成路线为临床前分析提供了足够的材料，允许将其鉴定为药物开发的候选者。

为了及时交付所需数量（>100 g）的BMS-929075，显然药物开发路线是不太现实的，因此需要快速开发简便可行的流程

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逆合成分析

为了避免在化合物3的氟化过程中，低产率和缺乏区域选择性相关的潜在问题，作者进行新路线设计，通过寻找商业可用的氟化底物，4-溴-3-氟苯酚(10)和4-溴-3-氟苯甲醚(13)作为特别适合的起始材料：

1）4-溴-3-氟苯酚(10)首先与4-氟苄溴发生亲核加成，得到中间体11，接着进行酰化，生成羧酸酯12

2）4-溴-3-氟苯甲醚(13)进行烷基化，得到羧酸酯14，接着在苄位引入对氟苯甲酰基

3）化合物12或14进一步发生环化，分别制备得到苯并呋喃羧酸酯16a和16b

4）最后，在溴位置引入另一片段，可以完成目标分子BMS-929075全合成

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合成尝试

首先，尝试4-溴-3-氟苯酚(10)合成路线：

乙腈溶剂中，碳酸钾存在下，4-氟苄溴17与4-溴-3-氟苯酚(10)在室温下进行亲核加成，反应顺利，以接近定量的收率获得加成产物11

接着，低温下，使用LDA对11进行拔氢，再与草酸二乙酯进行反应，81%收率获得酰化产物12

随后，作者尝试了LiTMP，P4-tBu，LDA等碱作用，发现均未能获得环化产物16a。仅检测到复杂的混合物生成

因此，该路线被否决。但是，化合物11可以高效制备酰化产物12，还是对后续研究有所帮助

随后，作者尝试另外一条路线：

4-溴-3-氟苯甲醚(13)低温下腈LDA拔氢，随后在CuI存在时，与溴代乙酸乙酯18发生亲核加成，得到羧酸酯14，总收率为42%

化合物14苄位经过强碱LHMDS处理，再和4-氟苯甲酰氯反应，以53%收率获得酮酸酯15

随后，使用BBr3处理，脱去甲基，以72%收率得到酚20

最后，在12N HCl的1,4-二氧六环中进行回流，发生脱水环化，制备得到苯并呋喃16b，该步骤收率为86%

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目标化合物

经过上述研究，顺利获得关键的苯并呋喃16b后，作者进一步研究无需柱色谱纯化的合成方法：

依据此前方法，将化合物13和18进行加成后，通过盐酸处理水解，收率为98%，纯度达到94%，获得羧酸21

接下来，使用HATU活化羧酸21，与甲胺进行缩合，收率83%，纯度98.3%得到相应的N-甲基酰胺22。该化合物进一步用Boc2O进行保护，接着LHMDS拔去苄位氢，再和4-氟苯甲酰氯19发生加成，粗收率97%

随后，同样使用BBr3脱去酚甲醚上的甲基，该过程Boc基团也会被脱去，得到化合物25；加入乙醇，并经过减压除去二氯甲烷；加入浓盐酸，回流三小时。通过一锅法三步连续反应，最后经过过滤操作，再重结晶，以60%收率完成苯并呋喃26的制备，纯度达到了99.3%

获得关键片段化合物26后， 通过Suzuki偶联反应，将苯甲酸片段7接入化合物26，收率85%，纯度99.3%得到8

最后，使用HATU和NMP将羧酸8活化，再与胺9进行缩合，得到酰胺，即目标化合物BMS-929075

该化合物在乙醇水溶液中进行重结晶，收率80%，纯度达到了99.2%

结论

将1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(13)转化为目标化合物BMS-929075的整个过程，只需要7个反应步骤和2个萃取操作，完全避免了任何中间体的色谱纯化。

作者通过该合成方法，完成了110 g以上高纯度BMS-929075的制备，总收率达30%

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