2021年 V1版《NCCN非小细胞肺癌临床诊治指南》更新解读
张家豪1，张亚杰1，王洁2，李鹤成1
1. 上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科（上海.200025）；2. 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科（北京.100021）
通信作者：王洁，Email：zlhuxi@163.com；李鹤成，Email：lihecheng2000@hotmail.com
张家豪和张亚杰为共同第一作者
关键词：非小细胞肺癌；NCCN 指南；2021 年 V1 版更新；指南解读
引用本文：张家豪，张亚杰，王洁，李鹤成. 2021年 V1版《NCCN非小细胞肺癌临床诊治指南》更新解读. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28(3). doi: 10.7507/1007-4848.202012047
摘 要
美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）根据新的临床证据，更新发布的《NCCN 非小细胞肺癌临床诊治指南》已成为全球临床医师遵循和认可的临床诊治参考。2020 年 11 月 25 日，最新的 2021 年 V1 版《NCCN 非小细胞肺癌临床诊治指南》（下文简称为《指南》）发布。相比 2020 年第 8 版《指南》有了众多更新，集中在靶向和免疫治疗进展。本文将对该版《指南》更新内容进行下列解读。
正 文
肺癌是世界范围内造成死亡最多的恶性肿瘤之一，2020 年美国新诊断肺癌 228 820 例，85% 为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）；死亡病例 135 720 例[1-2]。本文对 2021 年 V1 版《NCCN非小细胞肺癌临床诊治指南》[3]（下文简称《指南》）更新内容进行下列解读。
1 评估
1.1 肺部磨玻璃结节随访
对于≥ 6 mm 的单发纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodule，pGGN），上一版《指南》建议于第 6个月及第 12 个月进行一次 CT 随访，如果无增大或形态变化，则可每 2 年随访 1 次直至第 5 年；新版《指南》删去了可能引起混淆的“形态变化”的描述，推荐只要病灶直径不增大即可继续随访。
1.2 治疗前评估
1.2.1 非手术治疗前对病理诊断的要求
新版《指南》删去了“患者在进行任何非手术治疗之前都需要肺癌组织学诊断”的表述，因此对于采用非手术治疗的 NSCLC 患者，组织学评估不再是治疗前的必需流程；新版《指南》强调如果考虑在没有组织类型确认的情况下进行经验性治疗，则必须于治疗前进行包括放射介入科、胸外科、介入呼吸科等多学科团队（multi-disciplinary team，MDT）评估以探讨获取组织活检的可行性，如果讨论后仍认为活检风险或难度过高则可开始经验性非手术治疗。上述更新是基于 IJsseldijk 等[4]发表的 Meta 分析证实接受立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy， SBRT）的患者中，病理活检证实的 NSCLC 患者与临床诊断患者相比，3 年总体存活率（overall survival， OS）、2 年和 5 年的肿瘤特异性存活率（cancer-specific survival）更低；但两类患者 5 年的 OS 相同[4]。这一研究强调了非手术治疗前获取病理评估的重要性，但也说明如果活检风险过高，直接放疗也是可接受的治疗方案。
1.2.2 手术前病理诊断的要求
新版《指南》新增了批注，强调在进行肺叶切除、双肺叶切除或全肺切除术之前，患者需要组织学确认的 NSCLC 诊断；而如果术前或术中组织诊断可能有风险或是结果不可靠，推荐进行多学科评估以确定最安全有效的活检方法；或就活检风险或困难太大难以达成共识，患者方可接受无组织学确认下的解剖性亚肺叶切除。这项更新强调了在亚肺叶切除或是更大范围切除术术前进行组织学评估的必要性。
1.2.3 对于 M1a 期、ⅣA 期局部治疗前排除远处转移的要求
伴有胸膜或心包侵犯所致积液的 M1a 期、ⅣA 期的晚期患者，治疗前评估至关重要。新版《指南》增加了 PET-CT 扫描（如果既往未行）、头颅磁共振成像（MRI）增强扫描和基因检测作为推荐的治疗前评估手段，以进一步排除其它远处转移。
1.2.4 对于吸烟者的手术治疗的要求
新版《指南》明确了不应单纯根据患者吸烟状态而拒行手术治疗，手术治疗是早期肺癌患者的主要治疗方案，而非上版《指南》所表述的“手术治疗提供了延长患者生存机会”。
1.2.5 对于ⅣA 期、M1b 期（包含部分具有有限数量和体积转移灶的 M1c 分期患者，适合根治性的局部治疗）患者体能状况评分（performance status，PS）的要求
由 PS 0～1、PS 2～4 两类变更为 PS 0～2、PS 3～4 两类，PS 0～2 的患者如为有限转移可考虑局部根治性疗法。
2 治疗
2.1 放疗
2.1.1 关于
SBRT 治疗早期肺癌 当前《指南》仍然支持手术切除作为可切除的早期 NSCLC 患者最成熟的治疗方法。
对不能耐受手术，且纵隔淋巴结阴性、外周 T1分期的早期肺癌患者的治疗，新版《指南》依次推荐：（1）SBRT 首选（而非前版《指南》中“包括 SBRT 等的根治性放疗”），新版《指南》相比前版明确了 SBRT 的最大容许剂量 5 疗程 50 Gy 方案并未带来高级别毒性反应；（2）如果无法接受 SBRT或根治剂量放疗，新版《指南》认为影像引导下热消融治疗（image-guided thermal ablation therapy， IGTA）为“疗效待明确的治疗方案”（而非如前版《指南》将其推荐为可选治疗方案）；（3）适度低分割或剂量强化的传统分割 3D-CRT 方案是较不理想的选择，如果无法进行 SBRT，可以考虑采用。依据为 RTOG 系列前瞻性研究最新的长期随访结果：SBRT 提供了较高的 5 年局部控制率（93%）[5]，主要的失败原因为区域淋巴结转移（20%）和远处转移（30%～40%）[6-8]。
2.1.2 关于局部进展期肺癌的放疗
新版《指南》特别推荐使用 PET/CT 进行局部进展 NSCLC 的放疗靶区体积规划。证据来源：Lancet Oncology 发表的一项研究证据[9]，对比了 18F-FDG PET 及 CT制定计划靶区体积后选择性淋巴结区域照射（ENI）（常规计划组）和单独应用 18F-FDG PET 进行靶区体积规划，两组患者均接受了剂量递增放疗，结果发现单独应用 18F-FDG PET 进行靶区体积规划可改善局部控制率，并且不会增加同期化疗的毒性。老版《指南》建议在局部进展性 NSCLC 中优先使用累及野照射（IFIV）选择性淋巴结照射，新版《指南》新增引用了下列证据来源：Yuan 等[10]2007年发表的随机对照研究证实在 NSCLC 患者中 IFI优于 ENI，获得了更好的总体反应和局部控制，并且降低了孤立性淋巴结复发的概率。
2.1.3 关于晚期/转移性 NSCLC 的姑息性放疗
晚期/转移性 NSCLC 的姑息性治疗通常以局部放疗缓解疼痛等症状为主，然而对于姑息性放疗的剂量存在争议。本次更新中，《指南》根据最新研究证据增加了对于这类患者的推荐，12～16 Gy 的单次立体定向放疗相比标准的 10 次 30 Gy 放疗可以更好地控制疼痛反应和局部非脊柱骨转移，该疗法更适用于预期生存更长的患者[11]。
2.1.4 放疗的基本原则
新版《指南》增加了一条提醒，即在剂量集中放疗（SABR 或根治加速分割放疗）前或后使用强效血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂可能会累及近端支气管、肺门血管或食管，并可能导致严重毒性。研究发现，使用强效 VEGF 抑制剂贝伐单抗（Bevacizumab）或 VEGF 受体（VEGFR）抑制剂舒尼替尼（Sunitini）抑制 VEGF/ VEGFR 信号通路可能是血管损伤、内皮功能障碍和动脉粥样硬化形成、心力衰竭等事件的重要原因[12]；而放疗也可能引起血管毒性，对心脏等大血管产生广泛的有害影响[12]。因此，特别对于转移性患者的治疗策略上，药物治疗和放射治疗的谨慎协调非常重要，包括强效 VEGF 抑制剂药物的选择和治疗顺序以及放射治疗的放疗剂量和分割次数。
2.1.5 影像引导下热消融治疗（IGTA）的临床应用
最后，新版《指南》新增加了一页对 IGTA 的推荐。这项更新对于 IGTA 疗法的总体原则、治疗前评估、适应证（ⅠA 期，病灶直径<3 cm、不能耐受手术的 NSCLC）、注意事项等给出了较详细的建议。此外，对于远处寡转移（T1～3、N1、M1b、ⅣA期）的患者，新版《指南》将 IGTA 作为远处寡转移灶除 SABR、手术切除（两者作为首选）外的备选根治性局部疗法。
2.2 化疗及放化疗
本次更新关于化疗的内容不多，主要是在肺上沟癌（superior sulcus tumor，又称为 Pancoast 瘤）中，作为 T4、N0～1、术前新辅助同步放化疗后再次评估时仍无法切除患者的根治性疗法，根治剂量同步放化疗替代了上一版《指南》中的根治性化疗方案。事实上，目前对于不可切除的肺上沟癌，最佳治疗方式仍存在争议，同期放化疗或有助于缓解患者神经纤维压迫引起的疼痛等症状[13]。
2.3 靶向治疗
2.3.1 奥西替尼（Osimertinib）在 EGFR 突变阳性 ⅠB～ⅢA 期及晚期患者中的应用
奥西替尼（Osimertinib）是第 3 代 EGFR 不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，可选择性抑制 EGFR-TKI 致敏突变和 EGFR T790M 耐药性突变。在新一版《指南》中：（1）对于手术发现的ⅠB～ⅢA 期、切缘阴性（R0）的 NSCLC，术后后续治疗除去观察（ⅠB期）、化疗，添加了奥西替尼每日 80 mg 的方案作为ⅠB～ⅢA 期、EGFR 突变阳性、接受过辅助化疗复发患者的二线治疗或无法接受铂类化疗的一线治疗选择；（2）奥西替尼作为 EGFR 突变阳性的晚期或转移性 NSCLC 患者一线系统治疗中优先选择的方案。上述更新来自于下列研究证据：在最新发表在《新英格兰》杂志的对比奥西替尼与第 1代 EGFR-TKI 作为晚期 NSCLC 一线治疗的研究[14]中，接受奥西替尼治疗的患者的 OS 显著长于接受一代 EGFR-TKI 的患者（38.6 个月 vs. 31.8 个月， P=0.046），且两种方案安全性相似；另一项对比奥西替尼 80 mg 与安慰剂在ⅠB 期至ⅢA 期、EGFR突变阳性 NSCLC 患者中疗效的最新研究[15]同样显示奥西替尼显著改善了无进展生存期（progression free survival，PFS）（P<0.001）。
2.3.2 奥西替尼在 EGFR 靶向治疗后脑膜转移患者中的应用
根据 Bloom 研究最新公布结果[16]，软脑膜转移的 EGFR 突变阳性患者接受奥西替尼 160 mg的中位 PFS 为 8.6 个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）和缓解持续时间（duration of response，DOR）分别为 62% 和 15.2 个月。因此新版《指南》推荐在第一代 EGFR-TKI 治疗后进展并出现症状的患者中，如伴有进展性中枢神经系统（central nervous system，CNS）侵犯或软脑膜侵犯，无论 T790M 突变状态，均使用奥西替尼 160 mg 剂量作为二线治疗。
2.3.3 贝伐单抗联合厄洛替尼的应用
随着耐药的出现，EGFR-TKI 与其它靶向药物的联合用药越来越多地进入人们视野。在Ⅲ期 NEJ026 研究最终发布的生存分析中，贝伐单抗（Bevacizumab）联合厄洛替尼（Erlotinib）相比厄洛替尼单药治疗可显著改善中位 PFS（16.9 个月 vs. 13.3 个月，P=0.016）[17]，但中位 OS 并未显著改善（50.7 个月 vs. 46.2 个月， HR=1.00）[18]。新版《指南》在系统性治疗前或治疗中发现 EGFR 突变阳性的非鳞状细胞癌患者的可选治疗方案中，将厄洛替尼+贝伐单抗由 2B 级升级为 2A 级推荐。
2.3.4 全身“有限转移”的定义
此外，对于奥西替尼及间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）-TKI 治疗后进展，出现除脑外的全身转移时，新《指南》将旧版的“孤立转移灶”一类改为“有限转移”，并增加提示即目前对有限转移尚无准确定义，但临床试验中常以 3～5 个转移灶作为“有限转移”。
2.3.5 其它靶向治疗更新
上皮-间质转化因子（mesenchymal-epithelial transition，MET）14 号外显子突变（MET exon14 skipping）患者可由于该突变引起 MET 通路的异常激活，促进肿瘤发生发展以及耐药产生[19]。《指南》推荐对该突变阳性的患者使用 MET-TKI 药物卡马替尼（capmatinib）或克唑替尼（crizotinib），本次更新对于这类患者使用上述 TKI 后出现进展后增加了注释，提示需注意停用 TKI 的部分患者可能出现的闪烁现象（ flare phenomenon，即停用 TKI 后耐药肿瘤细胞继续缓慢生长而 TKI 敏感的肿瘤细胞快速增殖的现象）。若出现闪烁现象，这类患者则应继续服用 TKI 类药物；对于高水平 MET 基因扩增的患者，增加了卡马替尼作为可用的靶向药物选择。恩曲替尼（Entrectinib）是一种 NTRK1/2/3、c-ros原癌基因 1（ROS1）和 ALK 的小分子抑制剂。在新版《指南》中，对于 ROS1 基因重排阳性的患者使用恩曲替尼或克唑替尼等一线治疗后进展的患者，在后续治疗中新增了恩曲替尼作为二线治疗方案（2A 类推荐）；此外还增加了两条提示，即（1）恩曲替尼在脑转移患者中疗效可能更好；（2）推荐恩曲替尼主要用于克唑替尼治疗后 CNS 进展的患者。上述更新来源于 ALKA -372 -001、 STARTRK -1和 STARTRK-2 三项评估恩曲替尼在 ROS1 融合阳性伴有中枢神经系统转移的 NSCLC 患者有效性研究[20]的结果，基线 CNS 转移的 ROS1 阳性患者的部分缓解率（partial response，PR）为 73.9%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为 73.9%，中位 DOR 和 PFS 分别为 12.6 个月和 13.6 个月；颅内肿瘤患者的 ORR 为 55%，DOR 为 12.9 个月，PFS 为 7.7 个月[20]。
达拉非尼（Dabrafenib）是一种 BRAF 抑制剂，对 BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D 突变有抑制作用。新版《指南》中移除了 BRAF V600E突变阳性患者治疗选择中达拉非尼单药的方案，转而改为达拉非尼+曲美替尼（Trametinib）的方案；此外，维罗非尼（vemurafenib）一线治疗从其它推荐变为特定情况下（患者无法耐受达拉非尼+曲美替尼）的治疗选项。上述更新来自于一项全身治疗后进展、BRAF V600E 阳性 NSCLC 患者中进行的多中心Ⅱ期临床试验结果[21]，达拉非尼单药的缓解率（response rate, RR）为 33%，中位 DOR 为 9.6 个月，中位 PFS 和中位 OS 分别为 5.5 个月和 12.7 个月[21]；而另一项研究[22]中达拉非尼联合曲美替尼治疗上述患者时 ORR 为 63.2%，中位 DOR 为 9.0 个月，中位 PFS 9.7 个月。
本次更新对于 ERBB2（HER2）突变患者，《指南》新增了 Enhertu 作为 HER2 突变转移性 NSCLC患者的治疗选择。根据 DESTINY-Lung01 研究最新发布的中期结果[23]，Enhertu（trastuzumab deruxtecan， T-DXd）用于治疗 HER2 突变转移性 NSCLC 患者的 ORR 为 61.9%，疾病控制率（disease control rate， DCR）为 90.5%，预计中位 PFS 为 14.0 个月，药物相关 3 级以上不良反应发生率为 52.4%。
2.4 免疫治疗
2.4.1 度伐利尤单抗在一线及二线免疫治疗中的应用
本次更新对于免疫治疗在 NSCLC 一线治疗中的地位做出了较多调整。首先，对于 IB 期（外周 T2a，N0）、Ⅰ期（中央 T1abc～T2a，N0）、Ⅱ期（T1abc～2ab，N1；T2b，N0）、ⅡB（T3，N0）、 ⅢA（T3，N1）患者，经治疗前评估为纵隔淋巴结阴性、N1 淋巴结阳性，但医学上不可手术的患者，新版《指南》推荐进行根治性放化疗后序贯 PD-L1单抗度伐利尤单抗（Durvalumab）作为巩固治疗（其中Ⅲ期患者为 1 类推荐，Ⅱ期患者为 2A 类推荐）。
对于不可切除Ⅱ /Ⅲ期 NSCLC（ PS 评分 0～1）、以及 2 疗程及以上根治性放化疗后无进展患者的巩固免疫治疗方案，新版《指南》建议度伐利尤单抗使用剂量为 10 mg/kg 静滴，每两周 1 次，至多 12 个月（Ⅲ期患者为 1 类推荐，Ⅱ期患者为 2A类推荐）。
本次更新还增加了一项脚注，即对于肺上沟瘤患者，推荐放疗时同时给予 2 周期度伐利尤单抗治疗，术后再给予 2 周期治疗。这一治疗方案来自于该脚注中引用的下述研究：Rusch 等[24]2007 年发现，患有 T3～4、N0～1 肺上沟 NSCLC 的患者在放疗（45 Gy）的同时接受两个周期的铂类化疗，病情稳定或应答的患者进行开胸手术，术后再接受两个以上的化疗周期，可带来 76% 的 R0 切除率，且在 56% 切除标本中发现了病理完全缓解，R0 切除患者的 5 年 OS 达 54%。
2.4.2 联合免疫治疗疗法的应用
值得注意的是，本次更新中，在 PD-L1 表达阳性（≥ 50%）晚期 NSCLC 的一线治疗中，对于腺癌、大细胞癌、非小细胞肺癌-非特殊类型（non-small cell lung cancer-not otherwise specified，NSCLC-NOS）患者，纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为一线治疗由 2A 类推荐升级为 1 类推荐，且该方案对于 PD -L1 表达≥ 1%～49% 的患者也升级为 1 类推荐；对于鳞状细胞癌，阿替利珠单抗（Atezolizumab）作为一线治疗由 2A 类推荐升级为 1 类推荐。而在继续维持治疗中，新增纳武利尤单抗+伊匹木单抗作为 2A 类推荐的方案（也适用于 PD-L1 表达≥ 1%～49% 患者）。这是由于一篇 2020 年最新发表的 Meta 分析[25]比较了 PD-L1 阳性（定义为≥ 1%）的晚期 NSCLC 患者中，纳武利尤单抗（Nivolumab）加伊匹木单抗（Ipilimumab）方案（N+I）与现有其它免疫疗法（包括 Pembrolizumab+铂类化疗、Pembrolizumab 单药（Pem）、铂类化疗（PBC）作为一线治疗的疗效与安全性，结果显示 N+I方案对 PFS 的延长略低于 Pem+PBC 方案，高于 Pem、PBC 单用，但是 N+I方案的安全性与患者耐受性最好[24]。
2.4.3 免疫治疗前病理评估和治疗后监测
对于分子检测 PD-L1<1% 及阴性患者的系统治疗，本次更新明确了将患者根据病理类型分为两类，第一类包括腺癌、大细胞癌、NSCLC-NOS，而第二类包含鳞状细胞癌患者，两类患者接受的系统性初始治疗方案略有差异。同时，还对于患者疗程中的监测增加了两条脚注：其一是一线治疗期间的监测应在 2疗程后进行治疗应答评估，随后每 2～4 疗程对已知病灶进行 CT/增强 CT 评估，或在临床指定时进行评估；其二是后续治疗期间的监测，应每 6～12周对已知病灶使用 CT 或增强 CT 进行应答评估。
本次更新还增加了关于 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的禁忌证，可能包括活动性或先前记录的自身免疫性疾病和/或当前使用免疫抑制药物，或存在致癌驱动基因突变（例如 EGFR 外显子 19 缺失、外显子 21 p.L858R 点突变、ALK 重排等），此类患者预测将缺乏获益。
3 病理评估及分子检测
3.1 淋巴结采样的原则
首先是病理评估方面的更新。新版《指南》移除了“美国癌症联合委员会（AJCC）、国际抗癌联盟（UICC）和国际肺癌研究协会（IASLC）建议在手术切除过程中至少移除 6 枚淋巴结，3 枚来自 N1站，3 枚来自 N2 站，以便精准分期”这一条推荐。
3.2 EGFR 突变的检测
EGFR 突变检测方面的更新内容众多。首先是增加了一点建议：考虑对病理确诊时的活检组织或术后切除样本进行 EGFR 突变检测，以确保制定 ⅡB～ⅢA 期 NSCLC 患者辅助治疗方案时有可用的 EGFR 突变检测结果。
其次，新版《指南》明确了 EGFR 外显子 20突变（EGFRex20）具有异质性，其中一部分突变对靶向治疗有应答，故需要获得其特异突变类型，包括：（1）EGFR p.T790M 突变最常见于第 1 代和第 2代 EGFR TKI 应答的患者，是第 1 代和第 2 代 EGFR TKI 最常见的耐药机制，对于第 1 代和第 2 代治疗进展且 p.T790M 突变作为主要耐药机制的患者，第 3 代 EGFR TKI 通常有效；若在未使用 EGFR TKI之前就出现 p.T790M 突变，需要进行遗传咨询和胚系基因检测。（2）其它大多数 EGFRex20 突变是不同的框内重复突变或插入突变，这些突变通常与 EGFR-TKI 疗效差相关，以下突变除外：p.A763_ Y764insFQEA 突变证实与 EGFR-TKI 敏感相关；p. A763_Y764insLQEA 突变可能与 EGFR-TKI 治疗敏感性相关。EGFRex20 插入突变的特异性序列具有不同意义，部分检测方法只鉴定是否存在 EGFRex20插入突变而不检测特异性序列，这种情况下需要进行额外检测明确 EGFRex20 插入突变类型。
事实上，根据临床前数据， EGFRex20ins A763_Y764insFQEA 通常被认为是对第 1 代或第 2代 EGFR TKI 敏感的独特变体，并且也已在临床上得到证实[26]。大多数携带 EGFR-A763_Y764insFQEA的 NSCLC 患者对第 1、第 2 和第 3 代 EGFR TKI 的临床剂量有反应 [27]。这些数据可能表明特定 EGFRex20 插入突变变异体的检测可能对制定治疗决策具有潜在的临床意义。
3.3 新分子靶标的检测
在新分子靶标的检测方面，新版《指南》主要新增了下列潜在的检测靶点。首先是 MET 外显子 14（MET exon 14）跳跃突变。新《指南》推荐基于 NGS 的检测是 METex14 跳跃突变的主要检测方法，且基于二代测序技术（NGS）的 RNA 测序（即 RNA-Seq）在检测方面表现出优势。免疫组织化学（IHC）不是检测 METex14 跳跃突变的方法。MET蛋白是一种受体酪氨酸激酶。NSCLC 中可能发生导致外显子 14 缺失的突变，该突变会导致 MET 信号通路异常激活，促进肿瘤发生以及耐药[28]，而口服 MET-TKIs 可抑制其异常激活。MET 14 号外显子跳跃突变的发生位置多变、具有较高分子多样性，这也带来了检测难点[29]。事实上，关于 DNA-Seq 和 RNA-Seq 在 METex14 检测中的研究[29]显示，DNA-Seq 与 RNA-Seq 用于检测 MET14 号外显子跳跃突变的一致性为 96.10%，部分 DNA-Seq 鉴定为阴性而 RNA-Seq 为阳性的样本经 RT-qPCR 和 Sanger 测序后证实为阳性。因此与基于 DNA 的 NGS 相比，基于 RNA 的 NGS 应被认为是更准确的方法[30]。
新版《指南》也带来了 RET（rearranged during transfection）基因重排相关内容。RET 蛋白是一种受体酪氨酸激酶，RET 重排发生在约 1%～2% 的 NSCLC 患者中，在腺癌组织学中更常见[31]，导致 RET 蛋白的过表达[32]，并与口服 RET-TKIs 药物的缓解相关，但与其融合伴侣无关[32]。《指南》对 RET 基因重排推荐的检测方法包括使用 FISH 断裂分离探针进行检测，但有可能检测不到部分融合突变；某些情况下可使用实时逆转录聚合酶链反应方法（RT-qPCR）进行检测，但这种方法检测不到未知的融合伴侣；基于 NGS 的检测具有较高特异性，且对于融合突变检测 RNA 测序优于 DNA 测序。
神经营养性酪氨酸激酶受体（neurotrophin receptor kinase，NTRK）的融合基因编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）融合蛋白质，并可作为实体瘤的致癌驱动因子[33]。本次更新中 NTRK1/2/3 融合基因部分的内容明确了 NTRK1/2/3 的点突变通常并非激活性突变，且目前还没有与靶向治疗相关的研究。研究[33]发现，儿童和成人的很多实体瘤可能是由于 NTRK 基因融合体（例如 NTRK1，NTRK2，NTRK3）所致。据估计，NTRK 融合发生在 0.2% 的 NSCLC 患者中，且通常不会与其它致癌驱动因子（如 EGFR，ALK 或 ROS1）重叠[32]。
3.4 分子检测的原则
在分子检测的时机方面，新版《指南》推荐如果在治疗开始前不能合理地完成所有生物标志物的完整评估，在一线治疗后进展时，如果可以对病灶进行取样和检测，可以考虑再进行 NGS panel 检测或选择生物标志物进行检测。
在血浆游离细胞/循环肿瘤 DNA 检测的应用方面，新《指南》推荐：初始诊断，组织学明确 NSCLC，而无足够组织进行分子检测，可考虑进行血浆游离细胞/循环肿瘤 DNA 检测；对未鉴定出致癌驱动突变的患者，再计划进行基于组织的后续分析。可见，初始诊断时，基于组织学的检测准确性和优先级仍高于循环肿瘤 DNA；如果组织可供明确 NSCLC 诊断，而无法进行分子检测，循环肿瘤 DNA 检测应优先于再活检。
此外，《指南》还移除了肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB，定义为基因组每个编码区非同义突变的总数量）作为免疫生物标志物，以及阳性患者的免疫治疗方案。
4 随访和监测
关于治疗后随访及监测方面的内容大体与前版《指南》相同。但是在根治性治疗后的监测以及复发方面，新版《指南》对于颅内转移的评估方法推荐由头颅 MRI 改为头颅增强 MRI。
5 总结
本次《指南》更新增加或修改的内容较多，但主要围绕于分子分型检测、靶向治疗和免疫治疗的进展，规范了治疗前评估、病理评估、分子评估及治疗选择，且注重严谨的表达和细节的调整，着重将肺癌诊治和随访过程中的常见问题及对应的处理流程详细梳理，路线更加清晰，细节更加完善，有助于更有效地指导临床医生服务于患者的临床诊疗。然而，实践中仍需要临床医生根据现实情况进行考量后做出综合决策。另外，还需等待更多高质量的循证医学证据来证实《指南》中证据级别较低的推荐，从证据出发修改或完善目前尚存争议的诊疗方案。
利益冲突：无。
作者贡献：张家豪负责论文撰写和论文设计；张亚杰负责论文内容调整、修改及润色；王洁、李鹤成负责论文总体设想和设计。
参考文献略。
转自：中国心血管外科临床杂志 公众号